【宣易安適應(yīng)癥】
正在接受西格列汀和二甲雙胍緩釋片聯(lián)合治療的成人2型糖尿病患者。
使用限制
宣易安不適用于1型糖尿病患者或糖尿病酮癥酸中毒。
尚未在有胰腺炎病史的患者中對(duì)西格列汀二甲雙胍緩釋片進(jìn)行研究。尚不清除有胰腺炎病史的患者服用西格列汀二甲雙胍緩釋片是否會(huì)增加胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)(見注意事項(xiàng))。
【宣易安用法用量】
劑量推薦:
用宣易安進(jìn)行降糖治療時(shí),應(yīng)根據(jù)患者目前的治療方案、治療的有效程度、對(duì)藥物的耐受程度給予個(gè)性化的劑量,但不能超過磷酸西格列汀100mg和二甲雙胍2000mg的每日最大推薦劑量。初始聯(lián)合治療或聯(lián)合治療的維持應(yīng)個(gè)體化,并由醫(yī)護(hù)人員自行決定。
在目前未接受二甲雙胍治療的患者中,宣易安的建議每日總起始劑量為100mg西格列汀和1000mg鹽酸二甲雙胍緩釋劑。采用該劑量二甲雙胍血糖控制不足的患者可以逐漸增加劑量，以減少與二甲雙胍相關(guān)的胃腸道副作用,直到最大每日推薦劑量。
。在已經(jīng)接受二甲雙胍治療的患者中,宣易安的每日起始總劑量為100mg西格列汀和目前正在服用的二甲雙胍的劑量。
。對(duì)于每日服用850mg或者1000mg二甲雙胍速釋制劑的患者，宣易安的推薦起始劑量為兩片50mg西格列汀/1000mg鹽酸二甲雙胍緩釋片，每日一次,兩片同時(shí)服用。
。在西格列汀鹽酸二甲雙胍片和宣易安之間切換時(shí),維持西格列汀和二甲雙胍的每日總劑量相同。采用該劑量二甲雙胍血糖控制不足的患者可以逐漸增加劑量,以減少與二甲雙胍相關(guān)的胃腸道副作用,直到最大每日推薦劑量。
(宣易安規(guī)格為50mg西格列汀/1000mg鹽酸二甲雙胍緩釋片,不適用于其他需要?jiǎng)┝空{(diào)整的患
者)
宣易安應(yīng)與食物一起服用，以減少由于二甲雙胍引起的胃腸道副作用。宣易安應(yīng)每日服用一次，最好隨晚餐服用。宣易安需整片吞服。吞咽前,不得掰開、壓碎或咀嚼片劑。有報(bào)道稱在糞便中存在未完全溶解的西格列汀二甲雙胍緩釋片。尚未明確糞便中未完全溶解部分是否含有活性成分。若患者糞便中重復(fù)出現(xiàn)未完全溶解片劑,醫(yī)護(hù)人員應(yīng)當(dāng)評(píng)估患者血糖控制是否充分。
服用兩片西格列汀二甲雙胍緩釋片(如兩片50mg西格列汀/500mg鹽酸二甲雙胍緩釋片，或兩片50mg西格列汀/1000mg鹽酸二甲雙胍緩釋片)的患者應(yīng)將這兩種片劑一起服用，每日一次。未評(píng)估過先前服用其他口服降血糖藥物轉(zhuǎn)而服用宣易安的患者體內(nèi)西格列汀二甲雙胍緩釋片的安全性、有效性。由于血糖控制可能會(huì)被改變,2型糖尿病治療過程中的任何改變均應(yīng)謹(jǐn)慎,并進(jìn)行適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測(cè)。
腎功能不全患者
因宣易安含有二甲雙胍,在開始宣易安治療前應(yīng)評(píng)估腎功能,并在開始治療后定期進(jìn)行評(píng)估。
對(duì)于預(yù)估腎小球?yàn)V過率(eGFR)<45mL/min/1.73m2的患者,禁用宣易安(見[禁忌]和[注意事
項(xiàng)])。建議根據(jù)患者eGFR水平調(diào)整二甲雙胍劑量。對(duì)于eGFR≥60mL/min/1.73m2的患者，無需調(diào)整劑量;對(duì)于eGFR45-59mL/min/1.73m2的患者，建議根據(jù)患者情況酌情減量;對(duì)于eGFR<45mL/min/1.73m的患者禁用。
因碘化造影劑成像檢查而停藥
因宣易安含有二甲雙胍,對(duì)于eGFR≥45至<60mL/min/1.73m2的患者,具有肝病、酒精中毒或心
衰病史的患者，或?qū)⒔邮軇?dòng)脈內(nèi)碘化造影劑的患者，需要在接受碘化造影劑成像檢查時(shí)或之前停用宣易安。在成像檢查后48小時(shí)重新評(píng)估eGFR。如腎功能適當(dāng),可重新開始宣易安治療(見注意事項(xiàng))。
【宣易安注意事項(xiàng)】
乳酸性酸中毒
與二甲雙胍相關(guān)的乳酸性酸中毒的上市后病例，包括致死病例。這些病例發(fā)作時(shí)不易察覺,伴有非特異性癥狀,如不適、肌痛、腹痛、呼吸窘迫或嗜睡增加。然而,嚴(yán)重酸中毒時(shí)會(huì)發(fā)生體溫過低、低血壓和耐藥性緩慢性心律失常。二甲雙胍相關(guān)的乳酸性酸中毒的特征是血乳酸濃度升高(>5mmol/L)、陰離子酸中毒(沒有酮尿癥或酮血癥跡象)、乳酸/丙酮酸比值升高,且二甲雙胍血漿水平通常>5μg/mL,二甲雙胍降低肝臟對(duì)乳酸的吸收,增加乳酸血水平,這可能增加乳酸性酸中毒的風(fēng)險(xiǎn),特別是在有風(fēng)險(xiǎn)的患者中。
如果疑似出現(xiàn)與二甲雙胍相關(guān)的乳酸性酸中毒,應(yīng)立即去醫(yī)院采取常規(guī)治療措施,并立即停用
宣易安。在診斷患有或懷疑出現(xiàn)乳酸性酸中毒的使用宣易安患者中,建議立即進(jìn)行血液透析以糾正酸中毒癥狀并去除累積的二甲雙胍(鹽酸二甲雙胍是可透析的,在良好的血液動(dòng)力學(xué)條件下清除率高達(dá)170mL/min)。血液透析通常可以逆轉(zhuǎn)癥狀,使患者恢復(fù)。
告知患者及其家人乳酸性酸中毒的癥狀,如果出現(xiàn)這些癥狀,請(qǐng)指導(dǎo)他們停止使用宣易安并將癥
狀報(bào)告給醫(yī)務(wù)人員。
對(duì)于二甲雙胍相關(guān)乳酸性酸中毒的已知和可能的每個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素,提供降低二甲雙胍相關(guān)乳酸性酸中毒風(fēng)險(xiǎn)的建議如下:
腎功能損害:上市后二甲雙胍相關(guān)的乳酸性酸中毒病例主要發(fā)生在腎功能嚴(yán)重受損的患者中。
因?yàn)槎�甲雙胍主要經(jīng)由腎臟排泄，二甲雙胍累積和二甲雙胍相關(guān)乳酸性酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)隨著腎損傷的嚴(yán)重程度而增加。臨床建議基于患者腎功能:
·在開始服用宣易安之前,應(yīng)獲得腎小球?yàn)V過率估計(jì)值(eGFR)。
·對(duì)于eGFR低于45ml/min/1.73m2的患者禁用宣易安,eGFR45-59ml/min/1.73m減量。
·所有服用宣易安的患者應(yīng)至少每年檢測(cè)eGFR,可能有腎功能損傷風(fēng)險(xiǎn)的患者(如老年人)，應(yīng)當(dāng)
更頻繁的評(píng)估腎功能。
藥物相互作用
同時(shí)使用宣易安與特定藥物可能會(huì)增加二甲雙胍相關(guān)的乳酸性酸中毒的風(fēng)險(xiǎn),包括:損害腎功能、
導(dǎo)致血液動(dòng)力學(xué)明顯改變、干擾酸堿平衡或增加二甲雙胍累積的風(fēng)險(xiǎn)(見[藥物相互作用])。因此,請(qǐng)考慮增加對(duì)患者監(jiān)測(cè)的頻率。
65歲或以上
二甲雙胍相關(guān)乳酸性酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)隨著患者年齡的增長而增加,因?yàn)槔夏昊颊呋加懈巍⒛I或心臟疾病的可能性大于年輕患者。老年患者應(yīng)增加評(píng)估腎功能的頻率(見[特殊人群])。
使用造影劑進(jìn)行放射學(xué)研究
在使用二甲雙胍治療的患者中使用血管內(nèi)碘化造影劑會(huì)導(dǎo)致腎功能急劇下降和乳酸性酸中毒的發(fā)生。對(duì)于eGFR介于45~60mL/min/1.73m的患者,患有肝病、酗酒、有心力衰竭病史或者將給予動(dòng)脈內(nèi)碘化造影劑的患者,在進(jìn)行碘化造影成像時(shí)或在此之前應(yīng)停用宣易安。在成像后48小時(shí)重新評(píng)估eGFR,如果腎功能穩(wěn)定,可重新開始服用宣易安。
手術(shù)和其他治療
在手術(shù)或其他治療過程中禁止食物和液體的攝入可能會(huì)增加血容量不足、低血壓和腎功能不全的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)患者限制食物和液體攝入時(shí),應(yīng)暫時(shí)停用宣易安。
缺氧狀態(tài)
與二甲雙胍相關(guān)的乳酸中毒的上市后案例中,有數(shù)例發(fā)生在急性充血性心力衰竭的情況(尤其是伴低灌注和低氧血癥的情況下)。乳酸中毒與心血管衰竭(休克)、急性心肌梗塞、敗血癥和其他與低氧血癥相關(guān)的疾病有關(guān)，也可能引起腎前性氮質(zhì)血癥。如果出現(xiàn)這些癥狀，請(qǐng)停止服用宣易安。
過量飲酒
酒精可以增強(qiáng)二甲雙胍對(duì)乳酸代謝的影響,這可能會(huì)增加二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)。警告患者在服用宣易安時(shí),請(qǐng)勿過量飲酒。
肝功能損害
肝功能損害患者可能發(fā)生二甲雙胍相關(guān)的乳酸酸中毒。這可能是由于乳酸清除率降低導(dǎo)致乳酸血液水平升高。因此，避免在患有肝病臨床或?qū)嶒?yàn)室證據(jù)的患者中使用宣易安。
胰腺炎
在聯(lián)合或不聯(lián)合二甲雙胍并接受西格列汀治療的患者中,已經(jīng)有上市后報(bào)告的急性胰腺炎病
例,包括致死性和非致死性出血性或壞死性胰腺炎。在開始使用宣易安治療后,應(yīng)仔細(xì)觀察是否出現(xiàn)胰腺炎的癥狀和體征。若懷疑發(fā)生胰腺炎，應(yīng)立即停止服用宣易安,并采取適當(dāng)處理措施。有胰腺炎病史的患者接受宣易安治療時(shí),是否會(huì)增加胰腺炎發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)尚未知。
心力衰竭
在其他兩種DPP-4抑制劑的心血管臨床試驗(yàn)結(jié)果中，已經(jīng)觀察到二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑
治療與心力衰竭之間的關(guān)系。這些試驗(yàn)對(duì)同時(shí)患有2型糖尿病和動(dòng)脈粥樣硬化心血管疾病的患者進(jìn)行了評(píng)估。
在有心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)的患者(例如有心力衰竭史和腎功能損害史)開始治療之前,應(yīng)考慮宣易安的風(fēng)險(xiǎn)和受益,并在治療期間觀察患者心力衰竭的跡象和癥狀。告知患者心力衰竭的典型癥狀,并立即報(bào)告此類癥狀。如果發(fā)生心力衰竭,請(qǐng)根據(jù)當(dāng)前的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估管理,并考慮停用宣易安。
腎功能評(píng)估
二甲雙胍和西格列汀基本上通過腎臟排泄。
鹽酸二甲雙胍
宣易安禁用于嚴(yán)重腎功能不全的患者(見[禁忌]和[注意事項(xiàng)])。
西格列汀
已有上市后報(bào)告在聯(lián)合或不聯(lián)合二甲雙胍并接受西格列汀治療的患者中出現(xiàn)腎功能惡化,包括急性腎衰竭,有時(shí)需要透析治療。在開始使用宣易安治療前,及接受治療后每年至少一次,評(píng)估并檢查腎功能是否正常。在預(yù)期可能具有腎功能障礙的患者中,特別是在老年患者中,應(yīng)當(dāng)增加腎功能評(píng)估的頻率，如果存在腎功能不全的證據(jù)，應(yīng)停用宣易安。
維生素B12缺乏
在為期29周的二甲雙胍的對(duì)照臨床試驗(yàn)中,在約7％的患者中觀察到先前正常血清維生素B12水平降低并低于正常水平,而沒有臨床表現(xiàn)。這種減少,可能是由于B12內(nèi)在因子復(fù)合物干擾對(duì)Bu吸收引起,可能與貧血有關(guān)，并且在中止使用二甲雙胍或補(bǔ)充維生素B:時(shí)是快速恢復(fù)的。某些患者(維生素Bu或鈣攝入或吸收不足)似乎易于引起維生素B:水平低于正常水平的情況。對(duì)這些服用宣易安的患者應(yīng)每年檢測(cè)血液學(xué)參數(shù),并每隔兩到三年進(jìn)行血清維生素B:2常規(guī)檢查,對(duì)于任何異常都需要進(jìn)行處置(見[不良反應(yīng)])。
既往得到控制的2型糖尿病患者的臨床狀態(tài)發(fā)生變化
得到控制的2型糖尿病患者的臨床狀態(tài)發(fā)生變新如果出現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室異常或臨床疾病(尤其是模糊和定義不明確的疾病),應(yīng)立即進(jìn)行評(píng)估,以判定是否存在酮酸中毒或乳酸中毒。評(píng)估項(xiàng)應(yīng)包括血清電解質(zhì)和酮，血糖以及血液PH、乳酸、丙酮酸和二甲雙胍水平（如果指示）。如果發(fā)要任何一種酸中毒,必須立即停用宣易安,并采取其他適當(dāng)?shù)募m正措施。
使用其他藥物引起的低血糖
西格列汀
當(dāng)西格列汀與已知會(huì)引起低血糖的藥物,如頑酰脈或胰島素聯(lián)合使用時(shí),與磺酰脲或胰島素聯(lián)
合使用的安慰劑相比，低血糖的發(fā)生率增加(不良反應(yīng))。因此，接受胰島素促分泌劑(例如磺酰脲)或胰島素的患者可能需要較低劑量的胰島素促分泌劑或胰島素以降低發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)(見[用法用量])。
鹽酸二甲雙胍
通常情況下,僅接受二甲雙胍的患者并不會(huì)發(fā)生低血糖癥,但是當(dāng)熱量攝取不足，或當(dāng)劇烈運(yùn)動(dòng)不能通過熱量補(bǔ)充,或與其他降血糖藥(例如磺酰脲類和胰島素)聯(lián)合使用或飲酒時(shí)，可能會(huì)發(fā)生低血糖癥。老年人,虛弱或營養(yǎng)不良的患者,以及具有腎上腺或垂體功能不全或酒精中毒的患者特別容易發(fā)生低血糖。難以判斷老年患者和正在服用B-腎上腺素阻斷藥物的患者是否出現(xiàn)低血糖。
血糖控制不佳
當(dāng)對(duì)任何糖尿病治療方案穩(wěn)定的患者出現(xiàn)諸如發(fā)燒、創(chuàng)傷、感染或手術(shù)等情況時(shí),可能會(huì)出現(xiàn)血糖水平的暫時(shí)失控。此時(shí)，有必要停止服用宣易安并暫時(shí)給予胰島素。在急性發(fā)作解決后可以重新恢復(fù)使用宣易安。
超敏反應(yīng)
已有上市后報(bào)告顯示,在使用西格列汀(宣易安的成分之一)治療的患者出現(xiàn)了嚴(yán)重的超敏反應(yīng)案例。這些反應(yīng)包括過敏反應(yīng)、血管性水腫和剝脫性皮膚病(包括StevensJohnson綜合征)。在開始使用西格列汀進(jìn)行治療后的前3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)這些反應(yīng),有些報(bào)道發(fā)生在首次給藥后。如果懷疑出現(xiàn)超敏反應(yīng)，請(qǐng)停用宣易安，評(píng)估引起該事件的其他潛在原因,并制定糖尿病的替代治療方法(見[不良反應(yīng)])。
對(duì)其他二肽基肽酶-4(DPP4)抑制劑有血管性水腫病史的患者,應(yīng)慎用,因?yàn)樯胁磺宄�此類患�?br/>是否易于發(fā)生與宣易安相關(guān)的血管性水腫。
嚴(yán)重和致殘性關(guān)節(jié)痛
在服用DPP-4抑制劑的患者中,已有嚴(yán)重和致殘性關(guān)節(jié)痛的上市后病例報(bào)告。癥狀出現(xiàn)往往在藥物治療開始后的一天到幾年不等。患者在停止服藥后癥狀緩解。當(dāng)重新服用相同的藥物或不同的DPP-4抑制劑時(shí)，部分患者會(huì)復(fù)發(fā)。鑒于DPP-4抑制劑是引起嚴(yán)重關(guān)節(jié)疼痛可能原因,若出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛，立即停用藥物。
大皰性類天皰瘡
已報(bào)告使用DPP-4抑制劑后需要住院治療的大皰性類天皰瘡上市后病例。在報(bào)道的病例中，患者通過使用局部或系統(tǒng)免疫抑制劑,并停止使用DPP-4抑制劑可以恢復(fù)。告知患者在服用宣易安時(shí)報(bào)告水泡和潰爛發(fā)生的情況。如果懷疑出現(xiàn)大皰性類天皰瘡,應(yīng)停用宣易安并應(yīng)考慮轉(zhuǎn)診給皮膚科醫(yī)生進(jìn)行診斷和適當(dāng)?shù)闹委煛?br/>大血管事件
尚無臨床研究證實(shí)西格列汀二甲雙胍緩釋片會(huì)降低大血管風(fēng)險(xiǎn)。
【宣易安禁忌】
宣易安在下列患者中禁忌使用:
·急性或慢性代謝性酸中毒,包括糖尿病酮癥酸中毒。糖尿病酮癥酸中毒應(yīng)用胰島素治療。
·對(duì)宣易安、西格列汀或二甲雙胍有嚴(yán)重過敏史的患者,如過敏反應(yīng)或血管性水腫(見[注意事項(xiàng)]
·嚴(yán)重腎功能損害(eGFR低于45ml/min/1.73m2)(見[注意事項(xiàng)])。
和[不良反應(yīng)])。
【宣易安性狀】
淺綠色雙凸橢圓形包衣片，除去包衣(淺綠色層和淡黃色西格列汀層)后顯白色或類白色。
【宣易安有效期】
24個(gè)月
【宣易安批準(zhǔn)文號(hào)】
國藥準(zhǔn)字H20233644
【宣易安生產(chǎn)企業(yè)】
企業(yè)名稱:江蘇宜泰藥業(yè)有限公司
生產(chǎn)地址:南通市海門區(qū)濱江街道珠海路163號(hào)
郵政編碼:226100
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