【利必通分散片適應(yīng)癥】
癲癇：
對(duì)12歲以上兒童及成人的單藥治療：
1．簡(jiǎn)單部分性發(fā)作
2．復(fù)雜部分性發(fā)作
3．繼發(fā)性全身強(qiáng)直－陣攣性發(fā)作
4．原發(fā)性全身強(qiáng)直－陣攣性發(fā)作
目前暫不推薦對(duì)12歲以下兒童采用單藥治療，因?yàn)樯形吹玫綄?duì)這類特殊目標(biāo)人群所進(jìn)行的對(duì)照試驗(yàn)的相應(yīng)數(shù)據(jù)。
2歲以上兒童及成人的添加療法：
1．簡(jiǎn)單部分性發(fā)作
2．復(fù)雜部分性發(fā)作
3．繼發(fā)性全身強(qiáng)直－陣攣性發(fā)作
4．原發(fā)性全身強(qiáng)直－陣攣性發(fā)作
利必通分散片也可用于治療合并有Lennox-Gastaut綜合征的癲癇發(fā)作。
【利必通分散片用法用量】
利必通分散片可以進(jìn)行咀嚼，或分散在少量水中（至少足夠覆蓋住整個(gè)片劑），或用少量水整片吞咽。請(qǐng)勿嘗試給予部分劑量的分散片。
為保證治療劑量的維持，需監(jiān)測(cè)病人體重，在體重發(fā)生變化時(shí)要核查劑量。
如果計(jì)算出的利必通分散片的劑量（例如用于兒童和肝功能受損患者）不是整片數(shù)，則所用的劑量應(yīng)取低限的整片數(shù)。
當(dāng)停用其它聯(lián)用的抗癲癇藥物采用利必通分散片單藥治療或其它抗癲癇藥物增加到利必通分散片的添加治療方案中，應(yīng)考慮上述變化對(duì)利必通分散片藥代動(dòng)力學(xué)的影響（參見[藥物相互作用]）
重新開始治療
當(dāng)患者因某種原因停用利必通分散片后需重新使用進(jìn)行治療時(shí)，處方醫(yī)生應(yīng)當(dāng)評(píng)估是否需要從起始劑量逐漸遞增至維持劑量，因?yàn)槠鹗几邉┝坑盟幒统�過推薦劑量遞增有出現(xiàn)嚴(yán)重皮疹的風(fēng)險(xiǎn)（見[注意事項(xiàng)]）。與前次用藥的時(shí)間間隔越長(zhǎng)，越應(yīng)該考慮從起始劑量開始逐漸遞增至維持劑量。如果停用拉莫三嗪的時(shí)間超過5個(gè)半衰期（見[藥代動(dòng)力學(xué)]）,通常應(yīng)當(dāng)按照推薦的拉莫三嗪遞增方案從起始劑量逐漸增加到維持劑量。
對(duì)于在前期治療中因出現(xiàn)皮疹而停用利必通分散片的患者，不推薦重新使用利必通分散片進(jìn)行治療，除非預(yù)期的利益明顯大于潛在的風(fēng)險(xiǎn)。
單藥治療量
成人及12歲以上兒童
利必通分散片單藥治療的初始劑量是25mg，每日一次，連服兩周；隨后用50mg，每日-一次，連服兩周。此后，每1-2周增加劑量，最大增加量為50一100mg，直至達(dá)到最佳療效。通常達(dá)到最佳療效的維持劑量為100-200mg/日，每日一次或分兩次給藥。但有些病人每日需服用500mg利必通分散片才能達(dá)到所期望的療效。
為降低皮疹發(fā)生的危險(xiǎn)，初始劑量和隨后的劑量遞增都不要超過上表（參見[注意事項(xiàng)]）。
添加療法的劑量
成人及12歲以上兒童
對(duì)合用丙戊酸鈉的病人，不論其是否服用其他抗癲癇藥，利必通分散片的初始劑量為25mg,隔日服用，連服兩周；隨后兩周每日一次，每次25mg。此后，應(yīng)每1-2周增加劑量，最大增加量為25-50mg，直至達(dá)到最佳的療效。通常達(dá)到最佳療效的維持量為每日100-200mg，一次或分兩次服用。
對(duì)那些合用具酶誘導(dǎo)作用的抗癲癇藥的病人，不論是否服用其他抗癲癇藥（丙戊酸鈉除外），利必通分散片的初始劑量為50mg，每日一次，連服兩周；隨后兩周每日100mg，分兩次服用。此后，每1-2周增加一次劑量，最大增加量為100mg，直至達(dá)到最佳療效。通常達(dá)到最佳療效的維持量為每日200-400mg,分兩次服用。有些病人需每日服用利必通分散片700mg,才能達(dá)到所期望的療效。
在使用其他不明顯抑制或誘導(dǎo)利必通分散片葡萄糖醛酸化藥物（參見[藥物相互作用]）的患者中，利必通分散片的初始劑量為25mg，每日-次，連服兩周：隨后兩周每日50mg，每日一次。此后每1一2周增加一次劑量水平，增加幅度為50-100mg/日，隨后劑量應(yīng)增加至達(dá)到最佳療效。通常達(dá)到最佳療效的維持量為每日100-200mg/日，每日一次或分兩次服用。
表2成人及12歲以上兒童聯(lián)合用藥治療時(shí)推薦的劑量遞增方法
為降低皮疹發(fā)生的危險(xiǎn)，初始劑量和隨后的劑量遞增都不要超過上表（參見[注意事項(xiàng)]）。
兒童（2—12歲）
服用丙戊酸鈉加/不加任何其他抗癲癇藥的病人，利必通分散片的初始劑量是0.15mg/kg/日，每日服用一次，連服兩周：隨后兩周每日一次，每次0.3mg/kg。此后，應(yīng)每1-2周增加劑量，最大增加量為0.3mg/kg,直至達(dá)到最佳的療效。通常達(dá)到最佳療效的維持量為1-5mg/kg/日，單次或分兩次服用，每日最大劑量為200mg。
合用抗癲癇藥(AEDs)或其它誘導(dǎo)利必通分散片葡萄糖醛酸化的藥物（見[藥物相互作用]）的病人，不論加或不加其他抗癲癇藥（丙戊酸鈉除外），利必通分散片的初始劑量為0.6mg/kg/日，分兩次服，連服兩周：隨后兩周劑量為1.2mg/kg/日，分兩次服。此后，應(yīng)每1-2周增加一次劑量，最大增加量為1.2mg/kg，直至達(dá)到最佳的療效。通常達(dá)到最佳療效的維持量是5一15mg/kg/日，分兩次服用，每日最大劑量為400mg。
為獲得有效的維持治療劑量，須對(duì)兒童的體重進(jìn)行監(jiān)測(cè)，并根據(jù)體重的變化，對(duì)用藥劑量重新進(jìn)行評(píng)估。
在使用其他不明顯抑制或誘導(dǎo)利必通分散片葡萄糖醛酸化藥物（參見[藥物相互作用]）的患者中，利必通分散片的初始劑量為0.3mg/kg/日，每日一次或分兩次服用，連服兩周，接著0.6mg/kg/日，每日一次或分兩次服用，連服兩周。此后每1-2周增加一次劑量，每日最大增加量為0.6mg/kg/日，直至達(dá)到最佳療效。通常達(dá)到最佳療效的維持量為每日1-10mgkg,每日一次或分兩次服用，每日最大劑量為200mg。
表3兒童（2-12歲）藥物聯(lián)合治療時(shí)推薦的劑量遞增方法(每日總量mg/kg/日)
***如果拉莫三嗪的計(jì)算劑量不是正片數(shù)，應(yīng)向下取整，得到最接近的整片藥物劑量
為降低皮疹發(fā)生的危險(xiǎn)，初始劑量和隨后遞增的劑量都不要超過上表（參見[注意事項(xiàng)]）。
2—5歲的患者
所需的維持量可在推薦劑量范圍的高限。
年齡小于2歲的兒童；
小于2歲的兒童，沒有使用利必通分散片的足夠資料，因此利必通分散片不推薦用于2歲以下兒童。
利必通分散片用于特殊患者人群的-般用藥建議
服用激類避孕藥的婦女
(a)已經(jīng)服用激1類避孕藥的婦女開始用利必通分散片：
雖然口服避孕藥可以使利必通分散片的清除率升高（參見[注意事項(xiàng)]和[藥物相互作用]），但不需單純根據(jù)患者使用激素類避孕藥，對(duì)所推薦的利必通分散片劑量遞增指南做出調(diào)整。劑量遞增應(yīng)當(dāng)按利必通分散片是否與丙戊酸鈉（利必通分散片的某種酶抑制劑）合用：或者是否與利必通分散片的某種酶誘導(dǎo)劑合用：或者利必通分散片是否在沒有丙戊酸鈉或者利必通分散片葡萄糖醛酸化藥物的情況下加用，遵照指南進(jìn)行劑量遞增（癲癇患者參見表1）。
(b)已經(jīng)服用利必通分散片維持劑量t但沒有服用利必通分散片葡萄糖醛酸化誘導(dǎo)劑的患者開始用激素類避孕藥：
利必通分散片的維持劑量在大部分病例中需要增加，最多可能要增加2倍(參見[注意事項(xiàng)]和[藥物相互作用])。建議從激素類避孕藥開始服用，利必通分散片劑量每周以50-100mg/天的速度增加，依據(jù)個(gè)體臨床反應(yīng)而定。除非臨床反應(yīng)支持增加更大的劑量，否則劑量增加不應(yīng)該超過這種速度。
(c)已經(jīng)服用利必通分散片維持劑k但沒有服用利必通分散片葡萄糖醛酸化誘導(dǎo)劑的患者停用激素類避孕藥：
利必通分散片的維持劑量在大部分病例中需要減少最多可能要減少50％（參見[注意事項(xiàng)]和[藥物相互作用）。建議以每周50-100mg/周逐步降低利必通分散片的日劑量（每周不超過日總劑量的25％的速度），降低3周以上，除非臨床反應(yīng)顯示另有說明。
與阿扎那韋/利托那韋聯(lián)合使用
利必通分散片的維持劑量在大部分病例中需要增加，最多可能要增加2倍(參見[注意事項(xiàng)]和[藥物相互作用])。建議從激素類避孕藥開始服用，利必通分散片劑量每周以50-100mg/天的速度增加，依據(jù)個(gè)體臨床反應(yīng)而定。除非臨床反應(yīng)支持增加更大的劑量，否則劑量增加不應(yīng)該超過這種速度。但不需要根據(jù)患者使用阿扎那韋/利托那韋，對(duì)所推薦的拉莫三秦劑量遞增指南做出調(diào)整。劑量遞增應(yīng)當(dāng)按利必通分散片是否加用于丙戊酸鈉（利必通分散片的某種酶抑制劑）;或者利必通分散片是否在沒有丙戊酸鈉或者利必通分散片葡萄糖醛酸化作用誘導(dǎo)劑的情況下加用，并遵照指南進(jìn)行劑量遞增。
在已服用維持劑量的利必通分散片，并且未接受葡萄糖醛酸化作用誘導(dǎo)劑治療的患者中，如果加用阿扎那韋/利托那韋，需要增加利必通分散片的劑量，如果停止阿扎那韋/利托那韋治療，需要減少利必通分散片的劑量。
肝功能損害患者的劑量：
利必通分散片的初始、遞增和維持劑量在中度（Child-PughB級(jí)）和重度（Child-PughC級(jí)）肝功能受損患者通常應(yīng)分別減少約50％和75％。遞增和維持劑量應(yīng)按臨床療效進(jìn)行調(diào)整。
腎功能損害患者的劑量：
腎功能受損的患者，在服用利必通分散片時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。對(duì)于晚期腎功能衰竭患者，利必通分散片的初始劑量應(yīng)遵循與其他抗癲癇藥物合用時(shí)的用藥方案，對(duì)于腎功能明顯受損的患者需減少維持劑量（見[注意事項(xiàng)]）。有關(guān)藥代動(dòng)力學(xué)的詳細(xì)信息，參見[藥代動(dòng)力學(xué)]。
【利必通分散片注意事項(xiàng)】
1.嚴(yán)重皮痊
兒童患者:-項(xiàng)前瞻性的隊(duì)列研究顯示，在接受利必通分散片治療的兒童患者(2~17歲)中，與停用利必通分散片和住院治療相關(guān)的嚴(yán)重皮疹發(fā)生率大約是0.3-0.8％。在-項(xiàng)前瞻性的隊(duì)列研究中，1983名接受利必通分散片輔助治療的兒童患者(2~16歲)中有1例皮疹相關(guān)死亡。另外，在美國(guó)和其他國(guó)家上市后經(jīng)驗(yàn)中,罕見伴隨或不伴隨永久性后遺癥和/或死亡的中毒性表皮壞死松解癥。
有證據(jù)表明，兒童患者的多藥治療方案中合用丙戊酸鹽會(huì)增加發(fā)生嚴(yán)重、威脅生命的皮疹風(fēng)險(xiǎn)。合用丙戊酸鹽的兒童患者中嚴(yán)重皮疹的發(fā)生率為1.2％(6/482)，而不合用丙戊酸鹽的該比例為0.6％(6/952)。
成年患者:上市前的癲癇臨床試驗(yàn)中，接受利必通分散片治療的成年患者中與停用利必通分散片和住院治療相關(guān)的嚴(yán)重皮疹發(fā)生率是0.3％(11/3,348)。在雙相和其他情緒障礙的臨床試驗(yàn)中,以利必通分散片作為初始單藥治療的成年患者嚴(yán)重皮疹的發(fā)生率是0.08％(1/1,233)，而以利必通分散片作為輔助治療的成年患者嚴(yán)重皮疹發(fā)生率是0.13％(2/1,538)。在這些受試者中沒有出現(xiàn)死亡。但在全球范圍內(nèi)的上市后經(jīng)驗(yàn)中，有罕見的皮疹相關(guān)死亡病例報(bào)告，但是其數(shù)量太少而不能精確估計(jì)其發(fā)生率。
在出現(xiàn)的皮疹中導(dǎo)致住院治療的是Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥、血管性水腫和伴有以下多種形式全身癥狀的皮疹:發(fā)熱、淋巴結(jié)病、顏面水腫、血液及肝功能異常。
有證據(jù)表明，成年患者的多藥治療方案中合用丙戊酸鹽會(huì)增加嚴(yán)重、威脅生命的皮疹風(fēng)險(xiǎn)。在對(duì)584名合用利必通分散片和丙戊酸鹽的癲癇患者進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，有6例(1％)因皮疹住院治療;相反在使用利必通分散片而不使用丙戊酸鹽的2398名患者和志愿者中有4名(0.16％)住院治療。
對(duì)其他抗癲癇藥物(AEDs)有過敏史或皮疹史的患者:超過推薦初始劑量和/或劑量遞增速率，以及對(duì)其他AEDs有過敏史或皮疹史的患者可能會(huì)增加發(fā)生非嚴(yán)重皮疹的風(fēng)險(xiǎn)。
2.皮疹
曾有皮膚不良反應(yīng)的報(bào)告，一般發(fā)生在利必通分散片片開始治療的前8周。大多數(shù)皮疹是輕微的和自限性的。但是，也有需住院治療和停用利必通分散片的嚴(yán)重皮疹發(fā)生的報(bào)告其中包括Stevens-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死松解癥(TEN)的報(bào)道(參見[不良反應(yīng)])。
兒童最初發(fā)生的皮疹可能會(huì)被誤認(rèn)為是感染;在利必通分散片治療的前8周，如果兒童出現(xiàn)皮疹和發(fā)熱癥狀醫(yī)生應(yīng)該考慮有藥物反應(yīng)的可能性。
此外，發(fā)生皮疹總的危險(xiǎn)性與下列因素很有關(guān)系:
一利必通分散片的初始劑量太高和隨后增加的劑量超過推薦劑量(參見[用法用量k])。
一同時(shí)應(yīng)用丙戊酸鈉(參見[用法用量])。
同樣應(yīng)注意那些對(duì)其它抗癲癇藥物有過敏史或皮疹史的病人，他們?cè)诮邮芾�必通分散片治療后，非�?yán)重皮疹發(fā)生的幾率大約是無此類病史病人的3倍。
出現(xiàn)皮疹的所有病人(成人和兒童)都應(yīng)迅速被評(píng)估，并立即停用利必通分散片，除非可確診皮疹與此藥無關(guān)。對(duì)于在前期治療中因出現(xiàn)皮疹而停用利必通分散片的患者，不推薦重新使用利必通分散片進(jìn)行治療，除非預(yù)期的利益大于潛在的風(fēng)險(xiǎn)。
3.噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥(HLH)
在服用拉莫三嗪的患者中曾出現(xiàn)HLH(見不良反應(yīng))。HLH是一種病理性免疫激活綜合征，可能危及生命，其特征為出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、神經(jīng)學(xué)癥狀、肝脾腫大、淋巴結(jié)病、血細(xì)胞減少、高血清鐵蛋白、高甘油三酯血癥以及肝功能和凝血異常等臨床體征和癥狀。癥狀通常出現(xiàn)在治療開始后4周內(nèi)。
對(duì)出現(xiàn)上述體征和癥狀的患者立即進(jìn)行評(píng)估，考慮是否診斷為HLH。在確定另有病因前，應(yīng)停用拉莫三嗪。
4.過敏反應(yīng)
服用利必通分散片曾出現(xiàn)過多器官超敏反應(yīng)，又稱嗜酸性粒細(xì)胞增多及全身癥狀的藥物反應(yīng)（DRESS)，部分是致命的或威脅生命的。DRESS通常表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹和與其他器官相關(guān)的淋巴結(jié)病，例如肝炎、腎炎、血液學(xué)異常、心肌炎、肌肉炎癥，及某些時(shí)候類似急性病毒感染。較常出現(xiàn)的嗜酸性粒細(xì)胞增多的臨床表現(xiàn)多樣，也可能伴隨出現(xiàn)其他上述未提及的器官系統(tǒng)癥狀。
也有報(bào)告認(rèn)為皮疹是過敏綜合征的--部分，伴有多種形式的全身癥狀，包括發(fā)熱、淋巴腺病、顏面水腫、血液及肝功能的異常和無菌性腦炎(參見[不良反應(yīng)])。這種綜合征引起臨床反應(yīng)的嚴(yán)重程度有很大差異;極罕見情況下可引起彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)和多器官衰竭。
即使皮疹不明顯，注意預(yù)防過敏反應(yīng)的早期表現(xiàn)(如發(fā)熱、淋巴結(jié)病)也是十分重要的。如出現(xiàn)早期反應(yīng)的體征和癥狀，應(yīng)立即評(píng)估患者:如不能確定另有病因，應(yīng)停用利必通分散片。
在利必通分散片初始治療之前，應(yīng)告知患者可能預(yù)示嚴(yán)重醫(yī)學(xué)事件的皮疹或其它過敏反應(yīng)體征或癥狀(如發(fā)熱、淋巴結(jié)病)，出現(xiàn)以上任何癥狀均因立即報(bào)告醫(yī)生。
5.急性多器官衰竭
在接受利必通分散片的癲癇患者的臨床試驗(yàn)中，成年患者和兒童患者報(bào)告多器官功能衰竭引起的死亡和不同程度的肝功能衰竭的比例分別是2/3,796和4/2,435。.上市后使用中也報(bào)告了罕見的多器官功能衰竭引起的死亡。不伴隨皮疹和其他器官的肝功能衰竭也曾報(bào)道。
6.腎功能衰竭
在晚期腎功能衰竭病人的單劑量研究中，血漿中利必通分散片的濃度沒有明顯改變。但是，可以預(yù)計(jì)葡萄糖醛酸代謝物會(huì)蓄積:因此，腎功能衰竭病人應(yīng)慎用。
7.肝功能受損患者
中度肝功能受損病人(Child-PughB級(jí))和嚴(yán)重肝功能受損病人(Child-PughC級(jí))，初始、遞增和維持劑量應(yīng)分別減少50％和75％。遞增和維持劑量應(yīng)根據(jù)臨床相應(yīng)而調(diào)整(參見[藥代動(dòng)力學(xué)])。嚴(yán)重肝功能受損病人應(yīng)謹(jǐn)慎用藥。
8.血液系統(tǒng)功能障礙
已有血液系統(tǒng)功能障礙的報(bào)告，可能與多器官超敏反應(yīng)(又稱DRESS)有關(guān)或無關(guān)，包括中性粒細(xì)胞減少癥、白細(xì)胞減少、貧血、血小板減少癥、全血細(xì)胞減少癥和罕見的再生障礙性貧血和單純紅細(xì)胞再生障礙性貧血。
9.自殺行為和意念
任何適應(yīng)癥的患者服用AEDs,包括利必通分散片，出現(xiàn)自殺意念或行為的風(fēng)險(xiǎn)增加。對(duì)于任何適應(yīng)癥的患者使用AEDs治療都應(yīng)監(jiān)測(cè)抑郁、自殺意念或行為的出現(xiàn)或惡化，和/或任何情緒或行為的異常變化。
對(duì)199項(xiàng)安慰劑對(duì)照的11種不同AEDs臨床試驗(yàn)的匯總分析表明，隨機(jī)接受其中1種AED的患者出現(xiàn)自殺意念或行為的風(fēng)險(xiǎn)大約是隨機(jī)接受安慰劑患者的2倍(校正后的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)1.8，95％CI:1.2,2.7)。在這些試驗(yàn)中，平均治療持續(xù)時(shí)間是12周，自殺行為或意念的發(fā)生率在27,863名AED治療的患者中為0.43％，而在16,029名安慰劑治療的患者中為0.24％，即每530患者大約增加1例出現(xiàn)自殺意念或行為。試驗(yàn)中，有4名藥物治療的患者自殺，而安慰劑治療的患者沒有出現(xiàn)自殺，但是事件數(shù)量太小，不能得出藥物對(duì)自殺影響的任何結(jié)論。
早在開始使用AEDs治療1周時(shí)就觀測(cè)到自殺意念或行為增加，并在所評(píng)估的治療期內(nèi)持續(xù)增加。由于分析中的多數(shù)試驗(yàn)不超過24周，因此不能評(píng)估24周之后出現(xiàn)自殺意念或行為的風(fēng)險(xiǎn)。
分析數(shù)據(jù)顯示藥物之間出現(xiàn)自殺意念或行為的風(fēng)險(xiǎn)基本--致。不同作用機(jī)制的以及不同適應(yīng)癥范圍的AEDs均致自殺意念或行為風(fēng)險(xiǎn)增加說明該風(fēng)險(xiǎn)適用于任何適應(yīng)癥使用的所有AEDs。在所分析的臨床試驗(yàn)中，風(fēng)險(xiǎn)并未因年齡而發(fā)生太大變化(5~100歲)。
下表根據(jù)適應(yīng)癥對(duì)所評(píng)價(jià)的所有AEDs列出了絕對(duì)和相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)。
癲癇臨床試驗(yàn)比精神病或其他的臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)自殺意念或行為的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)更高，但是對(duì)于癲癇和精神病適應(yīng)癥絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)差異相似。
任何考慮處方利必通分散片或其他AED的人必須權(quán)衡出現(xiàn)自殺意念或行為的風(fēng)險(xiǎn)與不治療疾病的風(fēng)險(xiǎn)。癲癇和許多其他被處方AEDs的疾病本身與發(fā)病率和死亡率以及自殺意念和行為風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。如果治療中出現(xiàn)自殺意念或行為，處方醫(yī)師應(yīng)考慮這些癥狀的出現(xiàn)是否與患者本身的疾病相關(guān)。
患者、其看護(hù)人及家屬應(yīng)被告知AEDs增加自殺意念和行為的風(fēng)險(xiǎn)，并建議其監(jiān)測(cè)抑郁體征和癥狀的出現(xiàn)或惡化、情緒或行為的任何非正常變化或自殺意念、行為或自殘意念的出現(xiàn)。出現(xiàn)相關(guān)行為應(yīng)立即報(bào)告醫(yī)療服務(wù)提供者。
10.雙相障礙臨床惡化患者用藥
雙相障礙相關(guān)的臨床惡化和自殺風(fēng)險(xiǎn):無論是否服用治療雙相障礙藥物，雙相障礙患者可能會(huì)出現(xiàn)抑郁癥狀惡化和/或自殺意念和行為(自殺)。接受利必通分散片治療雙相障礙的患者應(yīng)密切監(jiān)測(cè)其臨床惡化(包括出現(xiàn)新癥狀)和自殺行為，尤其是在療程開始或劑量改變時(shí)。
另外，曾有自殺行為或自殺意念的患者，年輕人，以及在治療開始之前表現(xiàn)出明顯自殺意念的患者出現(xiàn)自殺意念或企圖自殺的風(fēng)險(xiǎn)升高，在治療期間應(yīng)細(xì)心監(jiān)測(cè)[參見[注意事項(xiàng)]自殺行為和意念]。
對(duì)出現(xiàn)臨床惡化(包括出現(xiàn)新癥狀)和或出現(xiàn)自殺意念/行為，尤其是癥狀較嚴(yán)重的，突發(fā)的或不是主訴癥狀的一部分的患者，應(yīng)考慮改變治療方案，包括可能中斷給藥。
為減少過量的風(fēng)險(xiǎn)，利必通分散片的處方應(yīng)與疾病控制較好的患者使用一致的最小量的片劑。已有利必通分散片過量的報(bào)告，其中有些是致命的[參見[藥物過t]]。
為減少過量的風(fēng)險(xiǎn)，利必通分散片的處方應(yīng)與疾病控制較好的患者使用一-致的最小量的片劑。己有利必通分散片過量的報(bào)告，其中有些是致命的[參見[藥物過量]]。
11.韭細(xì)菌性腦膜炎
利必通分散片治療會(huì)增加出現(xiàn)非細(xì)菌性腦膜炎的風(fēng)險(xiǎn)。因?yàn)橛善渌�原因引起的未治療的腦膜炎可能出現(xiàn)嚴(yán)重后果，應(yīng)對(duì)患者評(píng)價(jià)腦膜炎的其他原因并適當(dāng)治療。
因不同適應(yīng)癥服用利必通分散片的兒童和成年患者中已報(bào)告了上市后的非細(xì)菌性腦膜炎病例。出現(xiàn)前的癥狀包括頭痛、發(fā)熱、惡心、嘔吐和頸項(xiàng)強(qiáng)直。有些病例中也出現(xiàn)了皮疹、畏光、肌痛、寒戰(zhàn)、意識(shí)不清和嗜睡。癥狀報(bào)告出現(xiàn)在1天之內(nèi)至開始治療1個(gè)半月之間。多數(shù)病例中，停用利必通分散片后報(bào)告癥狀消退。重新暴露導(dǎo)致通常更嚴(yán)重的癥狀快速出現(xiàn)(從30分鐘之內(nèi)至重新開始治療后1天)。利必通分散片治療出現(xiàn)非細(xì)菌性腦膜炎的部分患者可能患有潛在的系統(tǒng)性紅斑狼瘡或其他自身免疫疾病。
所報(bào)告的病例中，臨床癥狀出現(xiàn)時(shí)所分析的腦脊液(CSF)特征為腦脊液細(xì)胞輕度至中度增多、葡萄糖水平正常、蛋白質(zhì)輕度至中度增加。CSF白細(xì)胞計(jì)數(shù)差顯示，多數(shù)病例中嗜中性粒細(xì)胞顯著增加，雖然約有三分之一的病例報(bào)告淋巴細(xì)胞顯著增加。有些患者也報(bào)告出現(xiàn)了新的涉及其他器官的體征和癥狀(絕大多數(shù)涉及肝臟和腎臟)，這可能說明在這些病例中觀測(cè)到的非細(xì)菌性腦膜炎是過敏反應(yīng)的一部分[參見[注意事項(xiàng)]]。
12.潛在的用藥失誤
已發(fā)生了利必通分散片用藥失誤。尤其是利必通分散片或利必通分散片的名稱可能與其他常用藥物的名稱混淆。也可能在利必通分散片的不同劑型之間發(fā)生用藥失誤。為減少用藥失誤的可能性，應(yīng)清晰的書寫和表述利必通分散片。利必通分散片片劑的性狀見產(chǎn)品隨附的用藥指南，其中強(qiáng)調(diào)了制劑的特色標(biāo)記、顏色和性狀以幫助鑒別不同的藥物包裝規(guī)格，因此可能幫助減少用藥失誤的風(fēng)險(xiǎn)。為避免使用錯(cuò)誤藥物或劑型，強(qiáng)烈建議患者在每次填寫處方記錄時(shí)目視檢查其服用的藥片，以確認(rèn)所服用的藥物是利必通分散片，并且是正確的劑型。
13.與口服避孕藥合用
有些含雌激素的口服避孕藥會(huì)降低利必通分散片的血清濃度[參見[藥代動(dòng)力學(xué)]]。對(duì)于多數(shù)服用利必通分散片的患者，開始或停止使用含雌素的口服避孕藥時(shí)有必要調(diào)整利必通分散片的劑量[參見[用法用t]利必通分散片用于特殊崽者人群的一般用藥建議]。在無活性藥物的一‘周期間(“不用藥期”)，利必通分散片的水平預(yù)期會(huì)升高，在該周末期會(huì)加倍。利必通分散片血漿水平增加會(huì)引起額外的不良反應(yīng)，如頭暈、共濟(jì)失調(diào)和復(fù)視。
14.激類避孕藥
14.1激素類避孕藥對(duì)利必通分散片片療效的影響:
研究表明炔雌醇/左炔諾孕酮(30ug/150ug)合劑可使利必通分散片的清除率升高約2倍，導(dǎo)致利必通分散片的水平降低(見[藥物相互作用])。逐漸增加劑量后，要維持最大的療效，在多數(shù)病例中需要增加利必通分散片的維持劑量(最多2倍)。沒有服用利必通分散片葡萄糖醛酸化誘導(dǎo)劑但已服用一種激素類避孕藥(包括1周的無活性藥物期，即“不用藥期”)的婦女中，在不用活性藥物的一-周期間，利必通分散片的水平暫時(shí)性逐漸升高。在不用活性藥物的一-周之前或者這一一周中，利必通分散片的劑量增加時(shí)，利必通分散片濃度升高的幅度較大。用藥說明請(qǐng)參見“特殊病人中利必通分散片的一般給藥方案推薦意見，劑量和用法。
臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)對(duì)使用利必通分散片治療期間開始或停止用激素類避孕藥的婦女做出妥善的處理，多數(shù)病例在必要時(shí)應(yīng)調(diào)整利必通分散片的用藥劑量。
其它口服避孕藥和激素替代治療(HRT)還沒有進(jìn)行研究，但這些藥物對(duì)利必通分散片的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)可能有類似的影響。
14.2利必通分散片片對(duì)激素類避孕藥療效的影響:
16名健康志愿者中的藥物相互作用研究表明，利必通分散片和--種激素類避孕藥(炔雌醇/左炔諾孕酮)同時(shí)服用時(shí)，左炔諾孕酮的清除率中度升高，血清促卵泡激素(FSH)和促黃體激素(LH)也發(fā)生改變(見[藥物相互作用])。這些變化對(duì)卵巢排卵活性的影響不明。
但是，這些改變導(dǎo)致部分同時(shí)服用激素類藥物和利必通分散片片的病人的避孕效果降低的可能性不能排除。因此，應(yīng)當(dāng)告知病人如果出現(xiàn)月經(jīng)周期的改變情況，如突發(fā)性出血，應(yīng)盡早向醫(yī)生報(bào)告。
15.戒斷癥
與其他AEDs一樣，利必通分散片不應(yīng)突然停藥。對(duì)于癲癇患者有可能增加癲癇發(fā)作的頻率。在雙相障礙患者的臨床試驗(yàn)中，突然停用利必通分散片之后不久，2名患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作。然而，這2名雙相障礙患者存在導(dǎo)致癲癇發(fā)作的其它混雜因素。停用利必通分散片應(yīng)在不少于2周的時(shí)間內(nèi)逐漸減少至停藥(每周大約50％)，除非考慮安全性需要更快的停藥[參見[用法用量t].
16.癲癇持續(xù)狀態(tài)
很難有效評(píng)估利必通分散片治療的患者在治療中引起癲癇持續(xù)狀態(tài)的發(fā)病率，因?yàn)榕R床試驗(yàn)中參與報(bào)告的人員并未使用-致的標(biāo)準(zhǔn)鑒別病例。2,343名成年患者中最少有7名明確報(bào)告為癲癇持續(xù)狀態(tài)。另外，還報(bào)告了一系列不同的癲癇加重發(fā)作(如癲癇連續(xù)發(fā)作、癲癇突然發(fā)作等)。
17.痹疽猝死(SUDEP)
利必通分散片.上市后研究中，在一個(gè)4,700名癲癇患者的隊(duì)列研究(5,747個(gè)暴露的患者年)中報(bào)告了20例原因不明的猝死。
其中部分病例可解釋為癲癇相關(guān)的死亡病例，但在晚上發(fā)生的并未觀測(cè)到的癲癇發(fā)作。這代表每患者_(dá)年的死亡發(fā)生率為0.0035。雖然該比例超過了年齡和性別匹配的健康人群中的預(yù)期比例，但是在未服用利必通分散片的癲癇患者中不明原因猝死發(fā)生率的估計(jì)范圍內(nèi)(從一般癲癇患者人群的0.0005到最近臨床試驗(yàn)人群的0.004(與利必通分散片臨床開發(fā)計(jì)劃相似)到難治性癲癇患者的0.005)。因此，這些數(shù)字是表明該藥的可信度還是提示存在問題，取決于報(bào)告人群與接受利必通分散片人群的可比性和估算的準(zhǔn)確度。很可能最為可信的結(jié)果是，接受利必通分散片的患者與接受在相似人群中的臨床檢查表明無化學(xué)相關(guān)性的其它AEDs患者的SUDEP估算率相似。重要的是，藥物與利必通分散片無化學(xué)相關(guān)性。該證據(jù)表明，較高的SUDEP比例反映了人群的比例，而不是藥物的作用，雖然該證據(jù)尚未得到明確證明。
18.將利必通分散片添加至包含丙戊酸鹽的多藥治療方案中
由于丙戊酸鹽可減少利必通分散片的清除率，含有丙戊酸鹽時(shí)，利必通分散片的劑量要比無丙戊酸鹽時(shí)減少一半(參見[用法用量]和[藥物相互作用])。
19.與眼睛和其他含黑色術(shù)的組織的結(jié)合
由于利必通分散片與黑色素結(jié)合，它會(huì)隨著時(shí)間在富含黑色素的組織蓄積。長(zhǎng)期使用后這會(huì)增加利必通分散片在這些組織引起毒性的可能性。雖然在--項(xiàng)臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了眼科檢查，但是該檢查不足以排除長(zhǎng)期暴露后出現(xiàn)的細(xì)微的作用或損傷。而且，可用的檢查檢測(cè)利必通分散片與黑色素結(jié)合潛在的不良結(jié)果的有效性尚未知。因此，雖然對(duì)周期性眼科監(jiān)測(cè)沒有特別的建議，但是處方醫(yī)生應(yīng)知道長(zhǎng)期對(duì)眼部作用的可能性。
20.實(shí)驗(yàn)室檢查
對(duì)采用利必通分散片治療的患者，尚未確定監(jiān)測(cè)利必通分散片血漿濃度的意義。由于利必通分散片與包括AEDs在內(nèi)的其他藥物可能存在藥代動(dòng)力學(xué)相互作用(參見[藥物相互作用]表:其它藥物對(duì)利必通分散片葡萄糖醛酸化的影響)，可能出現(xiàn)需要監(jiān)測(cè)利必通分散片及合用藥物的血漿水平的指征，尤其是在劑量調(diào)整期間。--般而言，應(yīng)根據(jù)監(jiān)測(cè)的利必通分散片和其它藥物的血漿水平作出臨床判斷，并確定是否有必要進(jìn)行劑量調(diào)整。
21.利必通分散片對(duì)有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體2(OCT2)底物的影響
利必通分散片是腎小管分泌抑制劑，通過抑制OCT2蛋白實(shí)現(xiàn)(見[相互作用])。這可能會(huì)造成某些主要經(jīng)腎小管分泌排泄的藥物的血漿濃度水平升高。不推薦利必通分散片與治療指數(shù)窄的OCT2底物如多非利特聯(lián)合使用。
22.二氫葉酸還原酶
利必通分散片是弱的二氫葉酸還原酶的抑制劑，因而長(zhǎng)期治療時(shí)有可能干擾葉酸的代謝。然而，人類長(zhǎng)期給藥達(dá)一年，利必通分散片對(duì)血紅蛋白的濃度、細(xì)胞平均容量和血清或紅細(xì)胞的葉酸濃度沒有引起明顯的變化;用藥長(zhǎng)達(dá)五年對(duì)紅細(xì)胞的葉酸濃度也無明顯的影響。
23.服用其它含有利必通分散片制劑的病人
在未經(jīng)咨詢醫(yī)生的情況下，對(duì)于正在服用其它含有利必通分散片制劑進(jìn)行治療的患者，不可使用利必通分散片。
24.Brugada心電圖
已觀察到非常罕見的Brugada心電圖，但其與拉莫三嗪的因果關(guān)系尚未確定。因此，患有Brugada綜合征的患者使用拉莫三嗪前應(yīng)慎重考慮。
25.對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響
兩項(xiàng)志愿者參加的研究證明利必通分散片對(duì)細(xì)微視覺運(yùn)動(dòng)的協(xié)調(diào)、眼球活動(dòng)、身體擺動(dòng)和主觀鎮(zhèn)靜作用的影響與安慰劑沒有不同。
在利必通分散片的臨床試驗(yàn)中，神經(jīng)病學(xué)上的不良事件如頭暈和復(fù)視曾有報(bào)道。因此，患者在駕駛和操作機(jī)器之前應(yīng)該明白利必通分散片可能對(duì)他們的影響。
[孕婦及哺乳期婦女用藥]
生育力:
在動(dòng)物的生殖實(shí)驗(yàn)中，利必通分散片不損害生育力。
致畸性:
利必通分散片是一種弱的二氫葉酸還，原酶抑制劑。妊娠期母親使用葉酸抑制劑治療時(shí)，理論上有胎兒致畸的危險(xiǎn)。但是，在動(dòng)物的生殖毒性研究中，利必通分散片的劑量超過人類治療劑量時(shí)并未有致畸作用。
來源于幾個(gè)前瞻性的妊娠研究檔案的上市后資料記錄了超過8700名處于妊娠前三個(gè)月的孕婦暴露于利必通分散片單藥治療下的數(shù)據(jù)。總體而言，這些數(shù)據(jù)并未表明會(huì)增加先天畸形的風(fēng)險(xiǎn)。盡管從有限的幾個(gè)登記研究獲得的數(shù)據(jù)報(bào)告有增加單純唇裂的風(fēng)險(xiǎn)，一項(xiàng)已完成的病例對(duì)照研究表明，與暴露利必通分散片后產(chǎn)生的其它缺陷相比唇裂風(fēng)險(xiǎn)并未增加。利必通分散片聯(lián)合用藥的數(shù)據(jù)資料尚不足以評(píng)估利必通分散片是否影響與其聯(lián)用的其他制劑的致畸風(fēng)險(xiǎn)。
與其他藥物一樣，只有在預(yù)期利益大于潛在風(fēng)險(xiǎn)的情況下，才可以使用利必通分散片。
妊娠期間的生理變化可能會(huì)影響利必通分散片的水平和/或治療效果。己有在妊娠期間降低利必通分散片水平的報(bào)告。孕婦在使用利必通分散片進(jìn)行治療時(shí)，應(yīng)保證適當(dāng)?shù)呐R床處理。
哺乳期:
有報(bào)道顯示利必通分散片能夠以高濃度進(jìn)入乳汁，其結(jié)果可以導(dǎo)致嬰兒的利必通分散片總水平近似達(dá)到母體的50％。因此，在某些母乳喂養(yǎng)的嬰兒中，利必通分散片的血清濃度可能達(dá)到可以出現(xiàn)藥理作用的水平。
【利必通分散片禁忌】
禁用于已知對(duì)利必通分散片和利必通分散片中任何成分過敏的患者。
【利必通分散片性狀】
利必通分散片為白色或類白色刻痕片，表面可能有輕微斑點(diǎn)，細(xì)長(zhǎng)，雙凸，具有黑醋栗香味。一面印有“GSCL2”另一面印有“5”。
【利必通分散片有效期】
36個(gè)月
【利必通分散片批準(zhǔn)文號(hào)】
國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20180091
【利必通分散片生產(chǎn)企業(yè)】
企業(yè)名稱：TheWellcomeFoundationLimited
生產(chǎn)地址：UlicaGrunwaldzka189,Poznan,PL-60-322,Poland