【博瑞納適應(yīng)癥】
博瑞納單藥適用于間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的治療。
【博瑞納用法用量】
患者選擇
經(jīng)驗(yàn)證的檢測(cè)方法證實(shí)為ALK陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者方可使用博瑞納（見(jiàn)[適應(yīng)癥])和[臨床試驗(yàn)]）。
推薦劑量
博瑞納的推薦劑量為每日一次口服100mg（與食物同服或不同服），直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性（見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]）。
應(yīng)整片吞服，不要咀嚼、掰碎或分割藥片。若藥片出現(xiàn)破損、裂紋或其他不完整的情況，請(qǐng)勿服用。
每天在大致相同的時(shí)間服用博瑞納。如果錯(cuò)過(guò)了某次劑量，可以補(bǔ)服漏服的劑量，除非距下次給藥時(shí)間在
4小時(shí)以內(nèi)。不要一次服用兩次劑量藥物以補(bǔ)服漏服的劑量。
如果在服用博瑞納后發(fā)生了嘔吐，不要服用追加劑量，應(yīng)在下一次給藥時(shí)間繼續(xù)服用推薦劑量。
針對(duì)不良反應(yīng)的劑量調(diào)整
推薦的劑量降低方法如下：
?第一次降低劑量：每日一次口服75mg
?第二次降低劑量：每日一次口服50mg
對(duì)于不能耐受每日一次口服50mg的患者，則永久停用博瑞納。
表1提供了針對(duì)博瑞納不良反應(yīng)的劑量調(diào)整。
表1針對(duì)博瑞納不良反應(yīng)的劑量調(diào)整建議
不良反應(yīng)a劑量調(diào)整
中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）
1級(jí)
按相同劑量水平繼續(xù)用藥或暫停用藥直到恢復(fù)至基線。以相同劑量或降低一個(gè)劑量水平繼續(xù)服用博瑞納。
2級(jí)或3級(jí)
暫停服用博瑞納，直到恢復(fù)至0或1級(jí)。降低一個(gè)劑量水平繼續(xù)服用博瑞納。
4級(jí)永久停用博瑞納。
高脂血癥（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）
4級(jí)高膽固醇血癥或4級(jí)高甘油三酯血癥
暫停服用博瑞納，直到高膽固醇血癥和/或高甘油三酯血癥恢復(fù)至2級(jí)或以下。以相同劑量繼續(xù)服用博瑞納。
如果重度高膽固醇血癥和/或高甘油三酯血癥復(fù)發(fā)，則降低一個(gè)劑量水平繼續(xù)服用博瑞納。
房室(AV)傳導(dǎo)阻滯（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）
二度房室傳導(dǎo)阻滯
暫停服用博瑞納，直到PR間期小于200ms。降低一個(gè)劑量水平繼續(xù)服用博瑞納。
首次出現(xiàn)完全性房室傳導(dǎo)阻滯暫停服用博瑞納，直到
?植入起搏器或
?PR間期小于200ms。
如果植入了起搏器，則以相同劑量繼續(xù)服用博瑞納。
如果沒(méi)有植入起搏器，則降低一個(gè)劑量水平繼續(xù)服用博瑞納。
再次出現(xiàn)完全性房室傳導(dǎo)阻滯植入起搏器或永久停用博瑞納。
間質(zhì)性肺病(ILD)/非感染性肺炎（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）
表1針對(duì)博瑞納不良反應(yīng)的劑量調(diào)整建議
不良反應(yīng)a劑量調(diào)整
任何級(jí)別的與治療相關(guān)的ILD/非感染性肺炎
永久停用博瑞納。
高血壓（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）
3級(jí)（收縮壓大于或等于160mmHg
或舒張壓大于或等于100mmHg；需要進(jìn)行醫(yī)療干預(yù)；需要使用一種以上的降壓藥物，或需要進(jìn)行比以前更加強(qiáng)化的治療）
暫停服用博瑞納直到高血壓恢復(fù)至1級(jí)或以下（收縮壓小于140mmHg和舒張壓小于90mmHg），然后以相同劑量繼續(xù)服用博瑞納。
如果3級(jí)高血壓復(fù)發(fā)，則暫停服用博瑞納直到高血壓恢復(fù)至1級(jí)或以下，并降低一個(gè)劑量水平繼續(xù)服用博瑞納。
如果不能通過(guò)最佳的醫(yī)療措施有效控制高血壓，則永久停用博瑞納。
4級(jí)（危及生命，需要緊急干預(yù)）暫停服用博瑞納直到高血壓恢復(fù)至1級(jí)或以下，并降低一個(gè)劑量水平繼續(xù)服用博瑞納或永久停用博瑞納。
如果4級(jí)高血壓復(fù)發(fā)，則永久停用博瑞納。
高血糖（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）
3級(jí)（盡管進(jìn)行了最佳的降糖治療，但仍大于250mg/dL）或4級(jí)。
暫停服用博瑞納直到高血糖得到充分控制，然后降低一個(gè)劑量水平繼續(xù)服用博瑞納。
如果不能通過(guò)最佳的醫(yī)療措施有效控制高血糖，則永久停用博瑞納。
其他不良反應(yīng)
1級(jí)或2級(jí)以相同劑量或降低一個(gè)劑量水平繼續(xù)服用博瑞納。
3級(jí)或4級(jí)
暫停服用博瑞納，直到癥狀緩解至≤2級(jí)或基線。然后降低一
個(gè)劑量水平繼續(xù)服用博瑞納。
a根據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所(NCI)不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)4.03版進(jìn)行分級(jí)。
合用強(qiáng)效CYP3A誘導(dǎo)劑
博瑞納禁用于正在服用強(qiáng)效CYP3A誘導(dǎo)劑的患者。停用強(qiáng)效CYP3A誘導(dǎo)劑的3個(gè)血漿半衰期后，開(kāi)
始服用博瑞納（見(jiàn)[禁忌]、[注意事項(xiàng)]、[藥物相互作用]和[藥代動(dòng)力學(xué)]）。
合用中效CYP3A誘導(dǎo)劑
避免博瑞納與中效CYP3A誘導(dǎo)劑合用。如果不能避免與中效CYP3A誘導(dǎo)劑合用，則應(yīng)將博瑞納劑量增加至125mg每日一次（見(jiàn)[藥物相互作用]和[藥代動(dòng)力學(xué)]）。
針對(duì)強(qiáng)效CYP3A抑制劑的劑量調(diào)整
避免博瑞納與強(qiáng)效CYP3A抑制劑合用。如果不能避免與強(qiáng)效CYP3A抑制劑合用，則應(yīng)將博瑞納的起始
劑量從每日一次口服100mg減至每日一次口服75mg。
如患者因不良反應(yīng)而將每日口服劑量減至75mg，并開(kāi)始服用強(qiáng)效CYP3A抑制劑，則應(yīng)將博瑞納劑量減至每日一次口服50mg。
如果停止合用強(qiáng)效CYP3A抑制劑，則應(yīng)將博瑞納劑量（在停用強(qiáng)效CYP3A抑制劑的3個(gè)血漿半衰期
后）增至開(kāi)始使用強(qiáng)效CYP3A抑制劑之前的劑量（見(jiàn)[藥物相互作用]和[藥代動(dòng)力學(xué)]）。
針對(duì)氟康唑的劑量調(diào)整
避免博瑞納與氟康唑合用（見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]）。如果不能避免合用，則應(yīng)將博瑞納的起始劑量從每日一次口
服100mg減至每日一次口服75mg（見(jiàn)[藥物相互作用]和[藥代動(dòng)力學(xué)]）。
肝損害
對(duì)于輕度肝損害的患者，不建議進(jìn)行劑量調(diào)整（總膽紅素≤正常值上限[ULN]伴AST>ULN，或者總膽紅素>1至1.5×ULN伴任何AST）。尚未確定博瑞納對(duì)于中度（總膽紅素≥1.5至3.0×ULN伴
任何AST）或重度（總膽紅素>3.0×ULN伴任何AST）肝損害患者的推薦劑量（見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]）。
腎損害對(duì)重度（采用Cockcroft-Gault公式估算的肌酐清除率[CLcr]為15至<30mL/min）腎損害患者給予博瑞納時(shí)應(yīng)將博瑞納的起始劑量從每日一次口服100mg減至每日一次口服75mg。（見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]）。
對(duì)于輕度或中度腎損害（采用Cockcroft-Gault公式估算的CLcr為30至89mL/min）的患者，不建議進(jìn)行劑量調(diào)整（見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]）。
[不良反應(yīng)]
以下不良反應(yīng)在說(shuō)明書(shū)的其他部分進(jìn)行描述：
?合用強(qiáng)效CYP3A誘導(dǎo)劑的嚴(yán)重肝臟毒性風(fēng)險(xiǎn)（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）
?中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）
?高脂血癥（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）
?房室傳導(dǎo)阻滯（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）
?間質(zhì)性肺病/非感染性肺炎（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）
?高血壓（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）
?高血糖（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）
臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)
由于不同的臨床試驗(yàn)在不同的條件下完成，在一種藥物的臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)率不能直接和其他藥物的臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)率相比較，且未必反映實(shí)際臨床應(yīng)用中的不良反應(yīng)率。
[注意事項(xiàng)]項(xiàng)下提供了在研究B7461001(N=327)和研究B7461006(N=149)中接受博瑞納100mg每日一次給藥的476名患者的數(shù)據(jù)。在476名接受博瑞納的患者中，75％的患者暴露時(shí)間為6個(gè)月或更長(zhǎng)，61％的患者暴露時(shí)間超過(guò)1年。在該合并安全性人群中，476名接受博瑞納的患者中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)（≥20％）為水腫(56％)、周?chē)�神�?jīng)病(44％)、體重增加(31％)、認(rèn)知影響(28％)、疲乏(27％)、呼吸困難(27％)、關(guān)節(jié)痛(24％)、腹瀉(23％)、情緒影響(21％)和咳嗽(21％)。476名接受博瑞納的患者中最常見(jiàn)的3-4級(jí)實(shí)驗(yàn)室檢查值異常（≥20％）為高膽固醇血癥(21％)和高甘油三酯血癥(21％)。
既往未接受過(guò)治療的ALK陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性NSCLC（CROWN研究）
在一項(xiàng)治療既往未針對(duì)晚期疾病進(jìn)行系統(tǒng)性治療的ALK陽(yáng)性、局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的隨機(jī)、開(kāi)放、陽(yáng)性對(duì)照試驗(yàn)中，在149名ALK陽(yáng)性NSCLC患者中評(píng)估了博瑞納的安全性（見(jiàn)[臨床試驗(yàn)]）。博瑞納的中位暴露持續(xù)時(shí)間為16.7個(gè)月（4天至34.3個(gè)月），76％的患者接受了至少12個(gè)月的博瑞納治療。
接受博瑞納治療的患者中，有34％出現(xiàn)了嚴(yán)重不良反應(yīng)；最常見(jiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)為肺炎(4.7％)、呼吸困難(2.7％)、呼吸衰竭(2.7％)、認(rèn)知影響(2.0％)和發(fā)熱(2.0％)。在接受博瑞納治療的患者中，有3.4％
出現(xiàn)了致死性不良反應(yīng)，包括肺炎(0.7％)、呼吸衰竭(0.7％)、急性心力衰竭(0.7％)、肺栓塞(0.7％)和突然死亡(0.7％)。
6.7％的患者因不良反應(yīng)而永久停用博瑞納。導(dǎo)致永久停用博瑞納的最常見(jiàn)不良反應(yīng)為認(rèn)知影響(1.3％)。在接受博瑞納治療的患者中，有49％因不良反應(yīng)導(dǎo)致中斷給藥。導(dǎo)致博瑞納中斷給藥的最常見(jiàn)不良反應(yīng)為高甘油三酯血癥(7％)、水腫(5％)、肺炎(4.7％)、認(rèn)知影響(4.0％)、情緒影響(4.0％)和高膽固醇血癥(3.4％)。在接受博瑞納治療的患者中，有21％因不良反應(yīng)導(dǎo)致降低劑量。導(dǎo)致降低劑量的最常見(jiàn)不良反應(yīng)為水腫(5％)、高甘油三酯血癥(4.0％)和周?chē)�神�?jīng)病(3.4％)。
表2和表3分別匯總了在研究B7461006中接受博瑞納治療的患者的最常見(jiàn)不良反應(yīng)和實(shí)驗(yàn)室檢查異常。
表2研究B7461006中接受博瑞納治療的患者發(fā)生的不良反應(yīng)（所有NCICTCAE等級(jí)≥10％或
3-4級(jí)≥2％）*
*使用NCICTCAE4.03版對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行分級(jí)。
縮略詞：NCICTCAE=美國(guó)國(guó)立癌癥研究所不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)；SOC=系統(tǒng)器官分類(lèi)。
a情緒影響（包括情感障礙、情感易變、激越、憤怒、焦慮、雙相I型障礙、抑郁情緒、抑郁、抑郁癥狀、欣快感、故意自殘、易激惹、情緒改變、情緒波動(dòng)、壓力）。
b周?chē)�神�?jīng)病（包括感覺(jué)遲鈍、步態(tài)障礙、感覺(jué)減退、運(yùn)動(dòng)功能障礙、肌無(wú)力、神經(jīng)痛、周?chē)�神�?jīng)病、感覺(jué)異常、外周運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變、外周感覺(jué)神經(jīng)元病變）。
c認(rèn)知影響（包括SOC神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的事件：失憶癥、認(rèn)知障礙、注意力障礙、記憶受損、精神損害；還包括SOC精神疾病中的事件：意識(shí)模糊狀態(tài)、譫妄、定向障礙）。
d睡眠影響（包括失眠、夢(mèng)魘、睡眠障礙、夢(mèng)游癥）
e視覺(jué)異常（包括復(fù)視、畏光、閃光幻覺(jué)、視物模糊、視覺(jué)敏感度減退、視力損害、飛蚊癥）。
f肌痛（包括骨骼肌疼痛、肌痛）。
g水腫（包括水腫、外周水腫、眼瞼水腫、面部水腫、全身水腫、局部水腫、眶周水腫、外周腫脹、腫脹）。
h疲乏（包括乏力、疲乏）。
i上呼吸道感染（包括上呼吸道感染）。
j皮疹（包括痤瘡樣皮炎、斑丘疹、皮疹）。
發(fā)生率在1％至10％之間的其他具有臨床意義的不良反應(yīng)為語(yǔ)言影響(6.7％)和精神影響(3.4％)。
表3研究B7461006中在≥20％的患者中較基線發(fā)生惡化的實(shí)驗(yàn)室檢查值異常*
*根據(jù)NCICTCAE4.03版分級(jí)。
縮略詞：ALT=丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；AST=天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；CPK=肌酸磷酸激酶；GGT=γ谷氨酰轉(zhuǎn)移酶；NCICTCAE=美國(guó)國(guó)立癌癥研究所不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)；PTT=部分凝血活酶時(shí)間。
N=研究中至少接受過(guò)1次關(guān)注參數(shù)評(píng)估的患者例數(shù)。
aN=149(博瑞納)。
AN=141（克唑替尼）。
bN=148(博瑞納)。
BN=135（克唑替尼）。
cN=138(博瑞納)。
既往接受過(guò)治療的ALK陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性NSCLC
下述數(shù)據(jù)反映了研究B7461001（一項(xiàng)多隊(duì)列、非比較性試驗(yàn)）中295名接受博瑞納100mg每日一次口服治療的ALK陽(yáng)性或ROS1陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的暴露情況（見(jiàn)[臨床試驗(yàn)]）。博瑞納的中位暴露持續(xù)時(shí)間為12.5個(gè)月（1天至35個(gè)月），52％的患者接受了博瑞納≥12個(gè)月的治療。患者特征如下：中位年齡53歲（19至85歲），年齡≥65歲(18％)，女性(58％)，白人(49％)，亞裔(37％)，美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)體力狀態(tài)0或1(96％)。
最常見(jiàn)(≥20％)的不良反應(yīng)為水腫、周?chē)�神�?jīng)病、認(rèn)知影響、呼吸困難、疲乏、體重增加、關(guān)節(jié)疼痛、情緒影響和腹瀉；在≥20％的患者中出現(xiàn)的實(shí)驗(yàn)室檢查值異常中，最常見(jiàn)的為高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、貧血、高血糖、AST升高、低白蛋白血癥、ALT升高、脂肪酶升高和堿性磷酸酶升高。
在這295名患者中，32％發(fā)生了嚴(yán)重不良反應(yīng)；最常見(jiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)為肺炎(3.4％)、呼吸困難(2.7％)、發(fā)熱(2％)、精神狀態(tài)改變(1.4％)和呼吸衰竭(1.4％)。2.7％的患者發(fā)生致命的不良反應(yīng)，包括肺炎(0.7％)、心肌梗死(0.7％)、急性肺水腫(0.3％)、栓塞(0.3％)、外周動(dòng)脈閉塞(0.3％)和呼吸窘迫(0.3％)。8％的患者因不良反應(yīng)而永久停用博瑞納。
導(dǎo)致永久停藥的最常見(jiàn)不良反應(yīng)為呼吸衰竭(1.4％)、呼吸困難(0.7％)、心肌梗死(0.7％)、認(rèn)知影響(0.7％)和情緒影響(0.7％)。約48％的患者需要中斷給藥。導(dǎo)致中斷給藥的最常見(jiàn)不良反應(yīng)為水腫(7％)、高甘油三酯血癥(6％)、周?chē)�神�?jīng)病(5％)、認(rèn)知影響(4.4％)、脂肪酶升高(3.7％)、高膽固醇血癥(3.4％)、情緒影響(3.1％)、呼吸困難(2.7％)、肺炎(2.7％)和高血壓(2.0％)。約24％的患者因不良反應(yīng)而至少需要降低一次劑量。導(dǎo)致降低劑量的最常見(jiàn)不良反應(yīng)為水腫(6％)、周?chē)�神�?jīng)病(4.7％)、認(rèn)知影響(4.1％)和情緒影響(3.1％)。
表4和表5分別匯總了研究B7461001中接受博瑞納治療的患者的最常見(jiàn)不良反應(yīng)和實(shí)驗(yàn)室檢查異常。
表4研究B7461001中在≥10％的患者中發(fā)生的不良反應(yīng)*
縮略詞：NCICTCAE=美國(guó)國(guó)立癌癥研究所不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)；SOC=系統(tǒng)器官分類(lèi)。
a情緒影響（包括情感障礙、情感易變、攻擊性、激越、焦慮、抑郁情緒、抑郁、欣快感、易激惹、躁狂、情緒變化、情緒波動(dòng)、人格改變、應(yīng)激、自殺想法）。
b周?chē)�神�?jīng)病（包括燒灼感、腕管綜合征、感覺(jué)遲鈍、蚊行感、步態(tài)障礙、感覺(jué)減退、肌無(wú)力、神經(jīng)痛、周?chē)�神�?jīng)病、神經(jīng)毒性、感覺(jué)異常、外周感覺(jué)神經(jīng)病變、感覺(jué)障礙）。
c認(rèn)知影響（包括SOC神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的事件：失憶癥、認(rèn)知障礙、癡呆、注意力障礙、記憶損害、精神損害；還包括SOC精神疾病中的事件：注意力缺陷/多動(dòng)癥、意識(shí)模糊狀態(tài)、譫妄、定向障礙、閱讀障礙）。
d言語(yǔ)影響（包括失語(yǔ)、構(gòu)音障礙、言語(yǔ)遲緩、言語(yǔ)障礙）
e睡眠影響（包括睡夢(mèng)異常、失眠、夢(mèng)魘、睡眠障礙、囈語(yǔ)、夢(mèng)游癥）
f視覺(jué)異常（包括失明、復(fù)視、畏光、閃光幻覺(jué)、視物模糊、視覺(jué)敏感度減退、視力損害、飛蚊癥）。
g肌痛（包括骨骼肌疼痛、肌痛）。
h水腫（包括水腫、外周水腫、眼瞼水腫、面部水腫、全身水腫、局部水腫、眶周水腫、外周腫脹、腫脹）。
i疲乏（包括乏力、疲乏）。
j上呼吸道感染（包括上呼吸道真菌感染、上呼吸道感染和上呼吸道病毒感染）。
k皮疹（包括痤瘡樣皮炎、斑丘疹、皮疹瘙癢、皮疹）。
發(fā)生率在1％至10％之間的其他具有臨床意義的不良反應(yīng)為精神影響(7％)。
表5研究B7461001中在≥20％的患者中發(fā)生的實(shí)驗(yàn)室檢查值異常*
【博瑞納注意事項(xiàng)】
合用強(qiáng)效CYP3A誘導(dǎo)劑的嚴(yán)重肝臟毒性風(fēng)險(xiǎn)
接受博瑞納單次給藥和利福平（一種強(qiáng)效CYP3A誘導(dǎo)劑）多次每日給藥的12名健康受試者中有10名出現(xiàn)了嚴(yán)重肝臟毒性。50％的受試者出現(xiàn)4級(jí)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)升高，33％的受試者出現(xiàn)3級(jí)ALT或AST升高，8％的受試者出現(xiàn)2級(jí)ALT或AST升高。ALT或AST升高發(fā)生在3天內(nèi)并在中位時(shí)間15天后（7至34天）恢復(fù)到正常范圍內(nèi)；3或4級(jí)ALT或AST升高的受試者中位恢復(fù)時(shí)間為18天，2級(jí)ALT或AST升高的受試者中位恢復(fù)時(shí)間為7天（見(jiàn)[藥物相互作用]）。
博瑞納禁用于正在服用強(qiáng)效CYP3A誘導(dǎo)劑的患者。停用強(qiáng)效CYP3A誘導(dǎo)劑的3個(gè)血漿半衰期后，開(kāi)始服用博瑞納（見(jiàn)[禁忌]和[藥物相互作用]）。
中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響
服用博瑞納的患者可能會(huì)發(fā)生廣泛的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)影響。這些影響包括癲癇發(fā)作、精神影響和認(rèn)知功能、情緒（包括自殺想法）、言語(yǔ)、精神狀態(tài)和睡眠改變。總體而言，在臨床研究中接受博瑞納100mg每日一次的476名患者中，有52％發(fā)生了中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響（見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。有28％發(fā)生了認(rèn)知影響；這些事件中有2.9％為重度影響（3或4級(jí)）。有21％的患者出現(xiàn)了情緒影響；這些事件中有1.7％為重度影響。有11％的患者出現(xiàn)了言語(yǔ)影響；這些事件中有0.6％為重度影響。有7％的患者出現(xiàn)了精神影響；這些事件中有0.6％為重度影響。有1.3％的患者出現(xiàn)了精神狀態(tài)改變；這些事件中有1.1％為重度影響。有1.9％的患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作，有時(shí)與其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)。有12％的患者出現(xiàn)睡眠影響。任何CNS影響首次出現(xiàn)的中位時(shí)間為1.4個(gè)月（1天至3.4年）。總體而言，2.1％的患者因CNS影響需要永久停用博瑞納；10％的患者需要暫時(shí)停用，8％的患者需要降低劑量。
根據(jù)嚴(yán)重程度暫停用藥并以相同劑量或降低一個(gè)劑量水平恢復(fù)給藥，或者永久停用博瑞納（見(jiàn)[用法用量]）。
高脂血癥
在接受博瑞納給藥的患者中可能出現(xiàn)血清膽固醇和甘油三酯升高的情況（見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。在476名接受博瑞納100mg每日一次給藥的患者中，有18％發(fā)生了3或4級(jí)總膽固醇升高，有19％發(fā)生了3或4級(jí)甘油三酯升高。高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥的中位發(fā)生時(shí)間為15天。在研究B7461001和研究B7461006中的膽固醇和甘油三酯升高的患者中，約4％和7％的患者需要暫時(shí)停用博瑞納，1％和3％的患者需要降低劑量。有83％的患者需要開(kāi)始服用降脂藥物，開(kāi)始服用這類(lèi)藥物的中位時(shí)間為17天。
在高脂血癥患者中開(kāi)始使用或增加降脂劑的劑量。在開(kāi)始服用博瑞納之前，以及在開(kāi)始服用博瑞納之后第1和第2個(gè)月時(shí)監(jiān)測(cè)血清膽固醇和甘油三酯，并在此后定期監(jiān)測(cè)。對(duì)第一次出現(xiàn)的情況，暫停并以相同劑量恢復(fù)給藥；根據(jù)嚴(yán)重程度，對(duì)復(fù)發(fā)的情況，以相同劑量或降低一個(gè)劑量水平繼續(xù)給藥（見(jiàn)[用法用量]）。
房室傳導(dǎo)阻滯
在接受博瑞納給藥的患者中可能會(huì)發(fā)生PR間期延長(zhǎng)和房室(AV)傳導(dǎo)阻滯（見(jiàn)[不良反應(yīng)]和[藥代動(dòng)力學(xué)]）。在接受博瑞納100mg每日一次給藥并且具有基線心電圖(ECG)的476名患者中，有1.9％出現(xiàn)房室傳導(dǎo)阻滯，且0.2％發(fā)生了3級(jí)房室傳導(dǎo)阻滯并接受了起搏器植入。
在開(kāi)始服用博瑞納之前監(jiān)測(cè)ECG，并在此后定期監(jiān)測(cè)。對(duì)于接受起搏器植入的患者，應(yīng)暫停用藥并以降低一個(gè)劑量水平或相同的劑量恢復(fù)給藥。對(duì)于沒(méi)有起搏器的患者，如果復(fù)發(fā)，應(yīng)永久停用博瑞納（見(jiàn)[用法用量]）。
間質(zhì)性肺病/非感染性肺炎
博瑞納給藥可能會(huì)引起重度或危及生命的肺部不良反應(yīng)，即間質(zhì)性肺病(ILD)/非感染性肺炎。在接受博瑞納100mg每日一次給藥的患者中，有1.9％發(fā)生了ILD/非感染性肺炎，其中0.6％的患者發(fā)生了3或4級(jí)ILD/非感染性肺炎。4名患者(0.8％)因ILD/非感染性肺炎而停止服用博瑞納。
對(duì)任何呼吸系統(tǒng)癥狀?lèi)夯�且可能預(yù)示ILD/非感染性肺炎（例如呼吸困難、咳嗽和發(fā)熱）的患者，立即診斷是否為ILD/非感染性肺炎。如果懷疑患有ILD/非感染性肺炎，應(yīng)立即停用博瑞納。對(duì)于與博瑞納治療相關(guān)的任何程度的ILD/非感染性肺炎，應(yīng)永久停用博瑞納（見(jiàn)[用法用量]）。
高血壓
接受博瑞納治療的患者可能出現(xiàn)高血壓（見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。在接受博瑞納100mg每日一次治療的患者中，有13％出現(xiàn)了高血壓，其中6％的患者出現(xiàn)了3或4級(jí)事件。至高血壓發(fā)作的中位時(shí)間為6.4個(gè)月（1天至2.8年），2.3％的患者因高血壓而暫停服用博瑞納。
應(yīng)在開(kāi)始博瑞納治療之前控制血壓，服藥2周后監(jiān)測(cè)血壓，之后在博瑞納治療期間至少每月監(jiān)測(cè)一次。根據(jù)高血壓的嚴(yán)重程度暫停用藥并降低一個(gè)劑量水平恢復(fù)給藥，或者永久停用博瑞納（見(jiàn)[用法用量]）。
高血糖
接受博瑞納治療的患者可能出現(xiàn)高血糖（見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。在接受博瑞納100mg每日一次治療的患者中，有9％出現(xiàn)了高血糖，其中3.2％的患者出現(xiàn)了3或4級(jí)事件。至高血糖發(fā)作的中位時(shí)間為4.8個(gè)月（1天至2.9年），0.8％的患者因高血糖而暫停服用博瑞納。
在開(kāi)始博瑞納治療之前評(píng)估空腹血糖并在此后定期評(píng)估。根據(jù)高血糖的嚴(yán)重程度暫停用藥并降低一個(gè)劑量水平恢復(fù)給藥，或者永久停用博瑞納（見(jiàn)[用法用量]）。
胚胎-胎兒毒性
基于動(dòng)物研究的發(fā)現(xiàn)及博瑞納的作用機(jī)制，妊娠女性服用博瑞納可能會(huì)對(duì)胎兒造成傷害。在器官形成期間向妊娠大鼠和兔灌胃給藥，母體暴露量等于或低于推薦劑量每日一次100mg下的人體暴露量（基于曲線下面積(AUC)）的洛拉替尼時(shí)，導(dǎo)致畸形、胎盤(pán)植入后丟失率增加和流產(chǎn)。
應(yīng)告知妊娠女性博瑞納對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)。建議有生育能力的女性使用有效的非激素避孕法，因?yàn)椴┤鸺{在治療期間和末次劑量后至少6個(gè)月可使激素避孕藥失效。對(duì)于女性伴侶具有生育能力的男性患者，建議在接受博瑞納治療期間及末次給藥后3個(gè)月內(nèi)使用有效的避孕措施（見(jiàn)[藥物相互作用]、[孕婦及哺乳期婦女用藥]和[藥理毒理]）。
【博瑞納禁忌】
博瑞納禁用于正在服用強(qiáng)效CYP3A誘導(dǎo)劑的患者，因?yàn)榭赡馨l(fā)生嚴(yán)重肝臟毒性（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。
【博瑞納性狀】
25mg：博瑞納為淺粉色圓形薄膜衣片，一面刻有“Pfizer”字樣，另一面刻有“25”和“LLN”字樣，除去包衣后顯白色。
100mg：博瑞納為深粉色橢圓形薄膜衣片，一面刻有“Pfizer”字樣，另一面刻有“LLN100”字樣，除去包衣后顯白色。
【博瑞納有效期】
36個(gè)月。
【博瑞納批準(zhǔn)文號(hào)】
25mg：國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20220040
100mg：國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20220041
【博瑞納生產(chǎn)企業(yè)】
企業(yè)名稱：PfizerManufacturingDeutschlandGmbH
生產(chǎn)地址：BetriebsstatteFreiburg,Mooswaldallee1,79090Freiburg,Germany