【瑞復美適應癥】
瑞復美與地塞米松合用，治療曾接受過至少一種療法的多發性骨髓瘤的成年患者。
【瑞復美用法用量】
必須在有多發性骨髓瘤治療經驗的醫生監督下開始并提供治療用藥。
若患者的中性粒細胞絕對計數(ANC)＜1.0×109/L，和/或血小板計數＜50×109/L，則不得開始瑞復美的治療。
推薦劑量
瑞復美的推薦起始劑量為25mg。在每個重復28天周期里的第1～21天，每日口服瑞復美25mg，直至疾病進展。地塞米松的推薦劑量為在每28天治療周期的第1、8、15和22天口服40mg地塞米松。處方醫生應根據患者的腎功能狀況謹慎選擇瑞復美的起始劑量和隨后的劑量調整(見表1)，應根據患者的年齡選擇地塞米松的起始劑量和隨后的劑量調整(見表2)。
表1：按照腎功能狀況確定來那度胺的起始劑量?
a?根據Cockcroft-Gault公式計算肌酐清除率
b??如果患者可耐受10mg來那度胺劑量，且未發生藥物毒性，則主治醫生可決定在第2個周期后將10mg劑量增至15mg。請參見表3劑量下調步驟和表4對來那度胺有毒副反應患者的劑量下調步驟。
表2：按照年齡確定地塞米松的起始劑量??
瑞復美應于每天大致相同的時間服用。不應打開、破壞和咀嚼膠囊，應將膠囊完整吞服，最好用水送服，可與食物同服也可空腹服用。若某次錯過規定的服藥時間小于12小時，患者可補服該次用藥。若某次錯過規定的服藥時間大于12小時，則患者不應再補服該次用藥，而應在第二天的正常服藥時間服用下一劑量。不要因為漏服而同時服用2日的劑量。
對每日用藥的患者在治療期間和重新開始治療時推薦的劑量調整
在發生3級或4級中性粒細胞減少或血小板減少時，或發生經判定與來那度胺相關的其它3級或4級毒性時推薦的調整劑量總結如下。
表3：來那度胺劑量下調步驟(每日給藥方案)??
c?應根據來那度胺的起始劑量水平，逐步實施劑量下調步驟。例如，如果起始劑量水平已為15mg，如需降低劑量時應遵循劑量下調步驟至下一劑量水平(即，起始劑量水平為15mg[劑量下調水平-2]，則應降至10mg[劑量下調水平-3])。
以下來那度胺的劑量調整方案曾在MM-021試驗中采用，當患者出現下述某種3或4級的血液學毒性時，則可據此調整來那度胺的劑量。如果瑞復美劑量是因血液學毒性而下調，治療醫生則可根據其對骨髓功能恢復的判斷將劑量回調至高一級的劑量水平(最高可至起始劑量)。
·血小板計數
血小板減少時的推薦劑量調整??
·中性粒細胞絕對計數(ANC)
中性粒細胞減少時的推薦劑量調整??
如果出現中性粒細胞減少，醫生應考慮使用生長因子(G-CSF)對患者進行治療。
多發性骨髓瘤患者的其它3/4級毒性反應
如果發生了與瑞復美相關的3/4級毒性反應，則需暫停余下周期的治療，直到來那度胺停藥7天后，毒性反應緩解(發生在一個治療周期的≤15天)，重新開始該周期內每日一次的治療；如果毒性反應發生在一個周期的＞15天，那么在目前28天治療周期中的剩余天數，來那度胺將暫停給藥。待醫生判斷其下一個周期可恢復給藥時，再降低一個劑量水平給藥。
開始新一周期的來那度胺聯合低劑量地塞米松的治療(第1周期之后)：
·來那度胺相關劑量限制毒性必須已經緩解或改善
·ANC必須≥1,000/mL，且血小板計數必須≥50,000/mL.
重度腎功能不全患者(肌酐清除率＜30mL/min且不需要透析)的劑量調整
對重度腎功能不全患者(肌酐清除率＜30mL/min)的推薦起始劑量為每28天周期的第1～21天中隔日服用來那度胺15mg。如果出現上述3/4級毒性反應，則根據以下步驟下調來那度胺的劑量：
表4：針對重度腎功能不全患者的來那度胺劑量下調步驟(隔日給藥方案)(肌酐清除率＜30mL/min且不需要透析)??
在治療(首個周期第1天)前即有中度或重度腎功能不全的患者，如果其肌酐清除率在治療期間有改善，則可適當增加瑞復美劑量，依據醫生的判斷，如果來那度胺聯合地塞米松的持續治療使骨髓造血功能得到改善(至少2個連續周期無劑量限制毒性，且在開始新一周期時，在目前的劑量水平下ANC≥1,500/μL，血小板計數≥100,000/μL)，可將劑量上調至適當的水平(見表1)。
肝功能不全患者的用藥
尚未在肝功能不全患者中對瑞復美進行正式的研究，對這一人群暫無特殊的劑量建議。不認為來那度胺經由肝臟代謝；未經代謝的來那度胺主要是通過腎臟途徑清除。
【瑞復美注意事項】
妊娠警告
來那度胺是沙利度胺的化學類似物，結構與沙利度胺相似。沙利度胺是一種己知的對人類有致畸作用的活性物質，會導致嚴重的威脅生命的出生缺陷。在猴中來那度胺所誘發的畸形與沙利度胺的作用相似。如果在妊娠期間服用來那度胺，可能會發生致畸作用。
為最大程度地降低與服用瑞復美相關的風險，特別是胎兒暴露，必須在一項妊娠預防項目（PPP）的風險管理計劃（RMP）的指導下方能對瑞復美開具處方。
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該風險管理計劃（RMP）有以下強制要求：
?針對處方醫生與患者的培訓信息
?有控制的藥物發放系統
?Celgene?公司對RMP有效性的隨訪評估?
該風險管理計劃將服用瑞復美的患者分為不同風險人群：
?有懷孕可能的女性（WCBP）
?無懷孕可能的女性
?男性?
為最大程度地減少瑞復美治療時發生懷孕的風險，對每個風險類型的人群有不同的要求。?
要求所有的患者都必須履行Celgene公司的風險管理計劃（RMP）以預防懷孕的發生，除非有可靠的證據證明患者沒有懷孕的可能。

無懷孕可能的女性判定標準
下述女性被認為是沒有懷孕可能且不需要進行妊娠檢測或接受避孕的咨詢。
a.已接受子宮切除術或雙側卵巢切除術的女性。
b.女性已自然絕經（但癌癥治療后閉經者不能排除懷孕可能）至少持續24個月（即在此之前連續24個月中的任何時候都未再有過月經。
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如果主治醫生不確定某女性患者是否符合無懷孕可能的女性的判定標準，則建議咨詢婦科醫生的意見。
?
咨詢
有懷孕可能的女性禁用瑞復美，除非符合以下所有條件：
a.患者須知曉該藥對胎兒的預期致畸風險。
b.患者須知曉在開始治療前4周直至整個治療期間、在給藥中斷期間以及治療結束后至少4周內，都需要不間斷的實施有效的避孕措施。
c.即使有可能懷孕的女性出現閉經，也必須遵循有效避孕的所有建議。
d.患者應有能力遵循有效的避孕措施。
e.患者已被告知并知曉妊娠的可能后果，且如發現有妊娠風險需立即咨詢醫師。
f.患者須知曉在因妊娠檢測結果陰性而獲得來那度胺后，需立即開始治療。
g.患者須知曉每4周一次的妊娠檢測的必要性，并按時接受檢測，已確認接受過輸卵管結扎者除外。
h.患者聲明其己知曉使用來那度胺可能出現的風險和必須注意的事項。
對于服用瑞復美的男性患者，藥代動力學數據顯示：來那度胺在于精液中，含量極低。為了慎重起見，所有服用來那度胺的男性患者都必須符合以下條件：
a.知曉如果與妊娠女性或有可能懷孕的女性發生性行為，對胎兒可能有致畸風險。
b.知曉如果與妊娠女性或有可能懷孕的女性發生性行為時需要使用安全套，即使已經輸精管結扎。
c.知曉如果捐獻精子或精液可能導致的胎兒畸形風險。
針對有可能懷孕的女性，處方醫生必須確保：
a.患者遵循Celgene公司的風險管理計劃中預防懷孕的要求，包括確認患者對這些要求已有充分的理解。
b.患者聲明同意前述的所有條件。
避孕
在開始治療前4周、整個治療期間以及治療結束后4周內（即使有暫停用藥），有可能懷孕的女性患者都必須使用兩種可靠的避孕方法，包括一種高效的避孕方法與另一種額外的有效避孕方法，除非該患者承諾實行絕對且持續的禁欲并且要對此進行每月一次的確認。如果未實施有效的避孕措施，則患者必須向經過培訓的相關醫療專業人員進行有關避孕措施的咨詢，以便開始有效的避孕。
以下是適當的避孕方法示例：
高效避孕方法
?宮內節育器（IUD）
?激素（激素埋置劑，左炔諾孕酮宮內緩釋系統(IUS)，長效醋酸甲羥孕酮，排卵抑制黃體素-僅片劑，如脫氧孕烯)
?輸卵管結扎
?配偶輸精管結扎
有效避孕方法
?男用安全套
?女用避孕隔膜
?宮頸帽
采用激素方法避孕，應在瑞復美治療前4周開始使用。
由于使用來那度胺和地塞米松治療的多發性骨髓瘤患者發生靜脈血栓栓塞的風險會有所升高，因此不建議合用口服復方避孕藥（見藥物相互作用）。如果患者目前正在合用口服復方避孕藥，應改用以上任何一種有效的避孕方法。靜脈血栓栓塞的風險在停止服用口服復方避孕藥后的4～6周內仍持續存在。如與地塞米松合用，類固醇避孕藥的療效可能會降低（見藥物相互作用）。
埋植劑和左炔諾孕酮宮內釋放系統在植入時可增高感染和陰道不規則出血的風險。特別是對有中性粒細胞減少的患者應考慮預防性使用抗生素。
一般不建議使用含銅宮內節育器，因為在置入節育器時有發生感染及造成月經失血的潛在風險，這可能會加重有中性粒細胞減少和血小板減少的患者的病情。
妊娠檢測
根據當地醫療實際，必須在醫生監督下對有可能懷孕的女性進行妊娠檢測，要求檢測的靈敏度至少為25mIU/mL。對實行絕對且持續禁欲的可能懷孕的女性，這一要求仍然適用。妊娠檢測、開具處方和分發藥品最好都能在同一天進行。應在開出處方后的7天以內向有可能懷孕的女性患者發放瑞復美。
開始治療之前應進行兩次有醫學監督的妊娠檢測；在患者己實行有效避孕至少4周后，第一次檢測須在開始治療前10～14天進行；第二次檢測須在開始治療前的24小時內進行。這些檢測是為了確保患者在開始瑞復美治療時沒有懷孕。
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隨訪和治療結束時
應每4周（包括治療結束后4周）重復進行一次有醫學監督的妊娠檢測，除非是已確認患者進行了輸卵管結扎。這些妊娠檢測皆應在患者來醫院領取處方的訪視前24小時之內完成。
男性
在健康受試者中，在用藥期間來那度胺在精液中的含量極低；且在停藥3天后從精液中已檢測不出瑞復美。為慎重起見，并考慮到特殊人群（如腎功能受損者）的藥物消除時間會有所延長，所有服用來那度胺的男性患者，如果其配偶已經懷孕或有懷孕可能但未采取高度有效的避孕措施，則其在整個治療期間、暫停用藥期間以及停止治療的4周之內都應使用安全套避孕，即使男性患者已經輸精管結扎。男性患者服用瑞復美期間不應捐獻精液。
教育材料
為了幫助患者避免胎兒的來那度胺暴露，上市許可證持有者將向醫療專業人員提供教育材料，目的是強調來那度胺有預期致畸性的警告，在治療開始之前提供避孕建議，并為是否需要進行妊娠檢測提供指南。處方醫生應將所有患者須知的關于來那度胺預期致畸風險以及嚴格避孕措施（見“避孕”）的信息提供給有懷孕可能的女性患者以及男性患者。
其它特殊警告和用藥注意事項
血液學毒性
瑞復美會導致顯著的中性粒細胞減少和血小板減少。患者在使用瑞復美治療多發性骨髓瘤的前12周內，應每2周進行一次全血細胞計數監測，之后則每月一次。患者可能需要暫停用藥和/或下調劑量（見用法用量）。
多發性骨髓瘤患者合并使用來那度胺和地塞米松時可導致4級中性粒細胞減少的發生率升高（來那度胺/地塞米松治療組為5.1％，而安慰劑/地塞米松組為0.6％）。4級發熱性中性粒細胞減少的情況偶見（來那度胺/地塞米松治療組為0.6％，而安慰劑/地塞米松組為0.0％）（見不良反應）。建議患者如有發熱應立即報告。可能需要下調劑量（見用法用量）。如果發生中性粒細胞減少，醫生應考慮使用生長因子對患者進行治療。應對中性粒細胞減少的患者進行感染體征的監測。建議患者和醫生密切觀察出血的體征和癥狀，包括瘀斑和鼻出血，尤其是伴隨使用可能增加出血風險的藥物。如果觀測到了這些毒性，應制定合適的處置方法。
多發性骨髓瘤患者合并使用來那度胺和地塞米松時可導致3級和4級血小板減少的發生率升高（來那度胺/地塞米松治療組為9.9％和1.4％，而安慰劑/地塞米松組為2.3％和0.0％）（見不良反應）。建議患者和醫生觀察出血體征和癥狀（包括瘀斑和鼻出血），特別是在合用易導致出血的藥物時。必要時可能需要下調來那度胺的劑量（見用法用量）。
來那度胺主要的劑量限制性毒性包括中性粒細胞減少和血小板減少，因此來那度胺與其它骨髓抑制性藥物合用時應謹慎。
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靜脈和動脈血栓栓塞
?來那度胺聯合使用地塞米松或其它化療藥物治療多發性骨髓瘤患者，會增加靜脈血栓的風險（尤其是深靜脈血栓和肺栓塞風險）。
?使用來那度胺和地塞米松的患者會增加動脈血栓的風險（尤其是心肌梗塞和腦血管事件的風險），而美法侖和強的松引發動脈血栓的風險比之則較低。因此，對已知具有血栓栓塞風險因素的患者（包括既往出現血栓的患者）應進行密切監測。應采取措施將所有可變更的風險因素（例如，吸煙、高血壓和高脂血癥）降至最低。
?合并使用促紅細胞生成素或曾有血栓病史的患者發生血栓的風險可能更高。因此，接受來那度胺和地塞米松治療的多發性骨髓瘤患者應謹慎使用促紅細胞生成素或可能會使血栓風險升高的其它藥物（如激素替代治療）。血紅蛋白濃度高于12g/dl時應停用促紅細胞生成素。
?建議患者和醫生觀察血栓的癥狀和體征。應告知患者如果出現癥狀（如氣短、胸痛、手臂或大腿腫脹）應尋求醫療救治。建議使用預防性的抗凝血藥物，特別是對于存在其它血栓風險因素的患者。請在謹慎評價個體患者的潛在風險因素后再決定是否采取抗凝血的預防措施。
?如果患者發生了任何血栓事件，必須停止治療并開始標準的抗凝治療。一旦患者經抗凝治療后病情得以穩定并且血栓事件的并發癥己得到控制，可按原來的劑量（根據獲益-風險評估）重新開始來那度胺治療。在來那度胺治療期間，患者應持續進行抗凝治療。
心肌梗死
接受來那度胺的患者中曾有心肌梗死的報告，特別是那些己知存在風險因素的患者。對存在己知風險因素（包括曾發生血栓）的患者應進行密切監測，并采取措施最大程度地降低所有可控性風險因素（如抽煙、高血壓和高脂血癥）。
過敏反應
曾有過發生血管性水腫和嚴重皮膚反應，包括Stevens-Johnson綜合征（SJS）、中毒性表皮壞死溶解癥（TEN）以及伴有嗜酸粒細胞增多和全身癥狀的藥物反應（DRESS）的報道。DRESS可能會出現皮膚反應（例如皮疹或表皮剝脫性皮炎）、嗜酸性粒細胞增多、發熱和/或淋巴結病的全身并發癥，例如肝炎、腎炎、肺炎、心肌炎和/或心包炎。這些事件可以產生致命后果。既往使用沙利度胺時曾發生過4級皮疹的患者應避免使用瑞復美。如發生2～3級皮疹，應考慮暫停或停止用藥。如發生血管性水腫、4級皮疹、剝脫性或大皰性皮疹或可疑的Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死溶解癥和DRESS，必須停止用藥，并且在這些反應緩解后不得重新開始用藥。
腫瘤溶解綜合征
曾有在來那度胺治療期間出現致命性腫瘤溶解綜合征的病例報道。在治療前具有高腫瘤負荷的患者有發生腫瘤溶解綜合征的風險，應對這些患者進行密切監測并采取適當的預防措施。
燃瘤反應（TumorFlareReaction）
瑞復美在用于慢性淋巴細胞性白血病和淋巴瘤的試驗中曾發生燃瘤反應，表現為淋巴結腫大觸痛、低熱、疼痛和皮疹。因此不建議使用瑞復美治療慢性淋巴細胞性白血病和淋巴瘤，除非是在具備良好監測條件的臨床試驗中。
第二原發腫瘤
在對既往接受過治療的多發性骨髓瘤患者進行的臨床試驗中，與對照組（1.38/100患者-年）相比，來那度胺/地塞米松組（3.98/100患者-年）第二原發腫瘤的發生率有所升高。非侵襲性第二原發腫瘤包括基底細胞或鱗狀細胞皮膚癌。大部分侵襲性第二原發腫瘤為惡性實體腫瘤。
在新診斷的多發性骨髓瘤臨床試驗中，與對照組（2.5％）相比，來那度胺組（7.5％）第二原發腫瘤的發生率增高。對于侵襲性第二原發腫瘤，在接受來那度胺與美法侖聯合給藥或在大劑量美法侖和自體干細胞移植（ASCT）立即接受來那度胺治療的患者中發現了數例急性髓系白血病（AML）、骨髓增生異常綜合征（MDS）和實體腫瘤；在一些臨床試驗中，進行自體干細胞移植（ASCT）后再接受來那度胺維持治療的患者中發現了數例B細胞惡性腫瘤（包括霍奇金淋巴瘤）。
在開始來那度胺治療前需考慮第二原發腫瘤的發生風險。在治療前及治療期間應使用規范癌癥篩查手段以評估患者發生第二原發腫瘤的可能性并酌情予以相應治療。
甲狀腺功能紊亂
服用來那度胺患者中已有甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進的報告。建議服用瑞復美治療前，對影響甲狀腺功能的合并癥進行有效控制。建議在基線時和治療過程中對甲狀腺功能進行監測。
周圍神經病變
來那度胺的結構與沙利度胺相似，己知后者會誘導嚴重的周圍神經病變。因此，不能排除長期使用來那度胺者發生神經毒性的可能性。
增加慢性淋巴細胞白血病死亡率
在一項前瞻性隨機（1:1）臨床試驗中，來那度胺用于一線治療慢性淋巴細胞白血病（CLL）的患者，與苯丁酸氮芥單藥治療相比，來那度胺單藥治療與死亡風險增高相關。在一項期中分析中，來那度胺治療組的210例患者中34人死亡，與苯丁酸氮芥治療組相比，211例患者中18例死亡，總生存期的風險比為1.92[?95％?可信區間:1.08–3.41],?與死亡風險增加92％相一致。此項研究于2013年7月因安全原因而終止。
來那度胺治療組的心血管嚴重不良反應發生更加頻繁，包括心房纖顫，心肌梗塞，心臟衰竭。來那度胺未被批準也不推薦用于臨床對照試驗以外的CLL治療。
乳糖耐受不良
來那度胺膠囊中含有乳糖。對乳糖不能耐受患者，應評估使用瑞復美治療的風險-效益比。
未使用的膠囊
應告戒患者切勿將瑞復美給予其它人，并且在治療結束時應將未使用的膠囊返還給藥劑師。
其它注意
在瑞復美治療期間和停藥后1周內，患者不應獻血。
對駕駛或操作機器能力的影響
未研究瑞復美對駕駛或操作機器能力的影響。瑞復美可能對駕駛或操作機器能力有輕到中度的影響。在瑞復美使用者中曾有疲勞、頭暈、嗜睡和視力模糊的報告。因此，建議在駕駛和操作機器時應謹慎。
【瑞復美禁忌】
?孕婦。
?未達到所有避孕要求的可能懷孕的女性。(見注意事項和孕婦及哺乳期婦女用藥)
?對瑞復美活性成分或其中任何輔料過敏者。
【瑞復美性狀】
?瑞復美為硬膠囊，內容物為白色至類白色的粉末。10mg：藍綠色/淺黃色膠囊，印有“REV?10mg”字樣。

【瑞復美有效期】
?36個月。
【瑞復美批準文號】
?10mg:H20171346
【瑞復美生產企業】?
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