【飛尼妥適應(yīng)癥】
依維莫司適用于治療以下患者：
1、既往接受舒尼替尼或索拉非尼治療失敗的晚期腎細胞癌成人患者。
2、不可切除的、局部晚期或轉(zhuǎn)移性的、分化良好的（中度分化或高度分化）進展期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤成人患者。
3、需要治療干預(yù)但不適于手術(shù)切除的結(jié)節(jié)性硬化癥（TSC）相關(guān)的室管膜下巨細胞星形細胞瘤（SEGA）成人和兒童患者。飛尼妥的有效性主要通過可持續(xù)的客觀緩解（即SEGA腫瘤體積的縮小）來證明。尚未證明結(jié)節(jié)性硬化癥相關(guān)的室管膜下巨細胞星形細胞瘤的患者能否獲得疾病相關(guān)癥狀改善和總生存期延長。

【飛尼妥用法用量】
應(yīng)由有腫瘤或結(jié)節(jié)性硬化癥治療經(jīng)驗的醫(yī)生指導(dǎo)下使用飛尼妥進行治療。
晚期腎細胞癌和晚期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤
推薦劑量：
飛尼妥的推薦劑量為10mg每日一次。
飛尼妥每日一次口服給藥，在每天同一時間服用，可與食物同服或不與食物同時服用（參見[藥代動力學(xué)]）。
用一杯水整片送服飛尼妥片劑，不應(yīng)咀嚼或壓碎。對于無法吞咽片劑的患者，用藥前將飛尼妥片劑放入一杯水中（約30ml）輕輕攪拌至完全溶解（大約需要7分鐘）后立即服用。用相同容量的水清洗水杯并將清洗液全部服用，以確保服用了完整劑量。
只要存在臨床獲益就應(yīng)持續(xù)治療，或使用至出現(xiàn)不能耐受的毒性反應(yīng)時。
劑量調(diào)整：
不良反應(yīng)的處理
處理嚴重和/或不可耐受的不良反應(yīng)時，可能需要暫時減少給藥劑量和/或中斷飛尼妥治療。如需要減少劑量，推薦劑量大約為之前給藥劑量的一半（參見[注意事項]）。如果劑量減至最低可用片劑規(guī)格以下時，應(yīng)考慮每隔一日給藥一次。
表1總結(jié)了飛尼妥治療患者在發(fā)生不良反應(yīng)時減量、中斷或終止治療的建議，同時作出了常規(guī)處理的建議。應(yīng)根據(jù)個體患者的利益/風險評估和治療醫(yī)師的臨床判斷來指導(dǎo)其處理。


嚴重程度分級：1級=輕微癥狀；2級=中度癥狀；4級=威脅生命的癥狀。
如果需要下調(diào)劑量，建議劑量是之前所給劑量的大約50％
日常生活（ADL）：在處理口腔炎時避免使用含有過氧化氫、碘、百里香衍生物的產(chǎn)品，因為這些成份可能會使口腔潰瘍惡化。
腎功能受損：在腎功能降低患者中沒有進行飛尼妥臨床研宄。預(yù)期腎功能受損不會影響藥物暴露，在腎功能受損患者中不推薦調(diào)整依維莫司劑量（參見[藥代動力學(xué)]）。
肝功能受損：肝功能受損會使依維莫司暴露量增加（參見[注意事項]）。按如下方式進行給藥調(diào)整：
輕度肝功能受損（Child-PughA級）：推薦劑量為7.5mg/日；如果不能很好地耐受，可將劑量降至5mg/日。
中度肝功能受損（Child-PughB級）：推薦劑量是5mg/日；如果不能很好地耐受，可將劑量降至2.5mg/日。
重度肝功能受損（Child-PughC級）：如果預(yù)期的獲益高于風險，可以采用2.5mg/日一次，但不得超過這一劑量。
治療過程中，如果患者的肝功能（Child-Pugh分級）狀態(tài)發(fā)生變化，應(yīng)調(diào)整劑量。
CYP3A4和/或P-糖蛋白（PgP）抑制劑
避免應(yīng)用CYP3A4強效抑制劑（如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韋、奈法唑酮、沙奎那韋、泰利霉素、利托那韋、茚地那韋、奈非那韋、伏立康唑）（參見[注意事項]和[藥物相互作用]）。
當與CYP3A4和/或PgP中效抑制劑（如氨普那韋、呋山那韋、阿瑞匹坦、紅霉素、氟康唑、維拉帕米、地爾硫卓）合并用藥時應(yīng)謹慎。如患者需要合并使用中效CYP3A4和/或PgP抑制劑，可將飛尼妥劑量降至2.5mg/日。預(yù)期減量后的飛尼妥劑量可以使藥時曲線下面積（AUC）調(diào)整到不用抑制劑時的AUC范圍內(nèi)。可以根據(jù)患者的耐受性考慮將飛尼妥劑量從2.5mg增至5mg。如果停用中效抑制劑，在飛尼妥劑量增加前應(yīng)該允許有約2-3天的洗脫期。如果停用中效抑制劑，飛尼妥劑量應(yīng)該恢復(fù)到使用中效CYP3A4和/或PgP抑制劑之前的劑量水平。
在治療中應(yīng)該避免食用已知會抑制細胞色素P450和PgP活性的西柚、西柚汁和其它食物。
CYP3A4強效誘導(dǎo)劑
避免合并使用強效CYP3A4誘導(dǎo)劑（如苯妥英、卡馬西平、利福平、利福布丁、利福噴汀和苯巴比妥）。如患者需要合并使用強效CYP3A4誘導(dǎo)劑，應(yīng)考慮將飛尼妥以5mg劑量遞增，從10mg每日一次增至20mg每日一次。根據(jù)藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)，預(yù)期增量后的飛尼妥劑量可以使AUC調(diào)整到未用誘導(dǎo)劑時的AUC范圍內(nèi)。然而，尚沒有在使用強效CYP3A4誘導(dǎo)劑患者中調(diào)整給藥劑量的臨床數(shù)據(jù)。如果停止服用強效誘導(dǎo)劑，飛尼妥劑量應(yīng)恢復(fù)至服用強效CYP3A4誘導(dǎo)劑之前的劑量（參見[注意事項]和[藥物相互作用]）。
圣約翰草（金絲桃）可非預(yù)期地降低依維莫司暴露量，應(yīng)避免使用。
結(jié)節(jié)性硬化癥相關(guān)的室管膜下巨細胞星形細胞瘤
推薦劑量
推薦起始劑量為4.5mg/m2每日一次。應(yīng)在有結(jié)節(jié)性硬化癥及其相關(guān)的室管膜下巨細胞星形細胞瘤治療經(jīng)驗的專科醫(yī)生指導(dǎo)下使用。
劑量按體表面積（BSA，m2）個體化，體表面積的計算采用Dubois公式，其中體重（W）的單位是千克，身高（H）的單位是厘米BSA=（W0.425×H0.725）×0.007184
對于重度肝功能受損（Child-PughC級）或需要同時使用中效CYP3A4和/或PgP抑制劑的患者，推薦起始劑量為2.5mg/m2每日一次（參見[用法用量]“劑量調(diào)整”）。對于需要同時使用強效CPY3A4誘導(dǎo)劑的患者，推薦起始劑量為9mg/m2每日一次（參見[用法用量]“劑量調(diào)整”）。請將計算所得劑量四舍五入到飛尼妥最接近的規(guī)格。
通過治療藥物監(jiān)測來指導(dǎo)后續(xù)的給藥劑量（參見[用法用量]“治療藥物監(jiān)測”）。必要時可以間隔2周后調(diào)整劑量以達到谷濃度5-15ng/ml（參見[用法用量]“劑量調(diào)整”和“治療藥物監(jiān)測”）。
持續(xù)治療直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。尚不清楚治療的最佳持續(xù)時間。
治療藥物監(jiān)測
對所有患者都應(yīng)進行常規(guī)的依維莫司全血谷濃度監(jiān)測。如果可能，在治療期間的治療藥物監(jiān)測中應(yīng)使用相同的分析方法和實驗室。
應(yīng)該在治療開始后、或劑量改變后、開始或調(diào)整同時給藥的CYP3A4和/或PgP誘導(dǎo)劑或抑制劑后、或肝功能改變后的大約2周，評估谷濃度。達到穩(wěn)定劑量后，在治療期間，對于體表面積改變的患者應(yīng)每3-6個月監(jiān)測一次谷濃度，對于體表面積穩(wěn)定的患者應(yīng)每6-12個月監(jiān)測一次谷濃度。
調(diào)整劑量以使谷濃度達到5-15ng/ml。
如果谷濃度低于5ng/ml，按2.5mg的幅度增加日劑量。
如果谷濃度大于15ng/ml，按2.5mg的幅度降低日劑量。
如果接受最低可用規(guī)格劑量的患者需要下調(diào)劑量，則應(yīng)每隔一日給藥一次。
劑量調(diào)整
不良反應(yīng)的處理
如果發(fā)生嚴重和/或不可耐受的不良反應(yīng)，需要減少劑量和/或暫停飛尼妥治療（參見[注意事項]）。將飛尼妥劑量降低大約50％。如果接受最低可用規(guī)格劑量的患者需要下調(diào)劑量，則應(yīng)每隔一日給藥一次（參見表1）。
腎功能受損：在腎功能降低患者中沒有進行飛尼妥臨床研宄。預(yù)期腎功能受損不會影響藥物暴露，在腎功能受損患者中不推薦調(diào)整依維莫司劑量（參見[藥代動力學(xué)]）。
肝功能受損：對于重度肝功能受損（Child-PughC級）的室管膜下巨細胞星形細胞瘤患者，飛尼妥的起始劑量需降低大約50％（參見[用法用量]“推薦劑量”）。對于輕度（Child-PughA級）或中度（Child-PughB級）肝功能受損的室管膜下巨細胞星形細胞瘤患者，可能無需調(diào)整推薦起始劑量，但是后續(xù)給藥應(yīng)基于治療藥物監(jiān)測。
應(yīng)在治療開始后、劑量改變后、或肝功能改變后的大約2周，評估依維莫司谷濃度（參見[用法用量]“推薦劑量”和“治療藥物監(jiān)測”）。
CYP3A4和/或P-糖蛋白（PgP）抑制劑
使用飛尼妥的患者，需避免同時使用CYP3A4強效抑制劑（例如，酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韋、奈法唑酮、沙奎那韋、泰利霉素、利托那韋、茚地那韋、奈非那韋、伏立康唑）（參見[注意事項]“藥物相互作用”和[藥物相互作用]“可升高依維莫司血藥濃度的藥物”）。
對于需要使用中效CYP3A4和/或PgP抑制劑（例如，氨普那韋、呋山那韋、阿瑞匹坦、紅霉素、氟康唑、維拉帕米、地爾硫卓）的患者：將飛尼妥劑量降低大約50％。如果接受最低可用規(guī)格劑量的患者需要下調(diào)劑量，則應(yīng)每隔一日給藥一次（參見[用法用量]“推薦劑量”）。
應(yīng)在降低劑量后的大約2周，評估依維莫司谷濃度（參見[用法用量]“推薦劑量”和“治療藥物監(jiān)測”）。
在停用中效抑制劑2-3天后，飛尼妥劑量應(yīng)恢復(fù)到開始使用中效CYP3A4和/或PgP抑制劑之前的劑量水平，并在大約2周后再次評估依維莫司谷濃度（參見[用法用量]“推薦劑量”和“治療藥物監(jiān)測”）。
避免食用已知會抑制細胞色素P450和PgP活性的食物或營養(yǎng)補充劑（如西柚、西柚汁）。
CYP3A4強效誘導(dǎo)劑
如果有替代治療可用，應(yīng)避免同時使用強效CYP3A4誘導(dǎo)劑（如苯妥英、卡馬西平、利福平、利福布丁、利福噴汀、苯巴比妥）（參見[注意事項]“藥物相互作用”及[藥物相互作用]“可降低依維莫司血藥濃度的藥物”）。對于需要使用強效CYP3A4誘導(dǎo)劑的患者：
飛尼妥劑量加倍（參見[用法用量]“推薦劑量”）。
應(yīng)在劑量加倍后的大約2周，評估依維莫司谷濃度，必要時調(diào)整劑量，使谷濃度維持在5-15ng/ml（參見[用法用量]“推薦劑量”和“治療藥物監(jiān)測”）。
在停用強效誘導(dǎo)劑后，飛尼妥的劑量應(yīng)恢復(fù)到開始使用強效CYP3A4誘導(dǎo)劑之前的劑量水平，并在大約2周后再次評估依維莫司谷濃度（參見[用法用量]“推薦劑量”和“治療藥物監(jiān)測”）。
避免食用已知會誘導(dǎo)細胞色素P450活性的食物或營養(yǎng)補充劑（如圣約翰草[金絲桃]）。

【飛尼妥注意事項】
非感染性肺炎
非感染性肺炎是雷帕霉素衍生物（包括飛尼妥）的類效應(yīng)。在臨床試驗中，飛尼妥治療患者中有19％的患者報告非感染性肺炎。常見藥物毒性反應(yīng)標準（CTC）3級和4級的非感染性肺炎發(fā)生率分別為4.0％和0.2％（參見[不良反應(yīng)]）。曾觀察到個例死亡。
有非特異性呼吸系統(tǒng)體征和癥狀（如缺氧、胸腔積液、咳嗽或呼吸困難）的患者并經(jīng)相應(yīng)檢查排除了感染、腫瘤和其它原因，應(yīng)考慮非感染性肺炎的診斷。告知患者要迅速報告任何新出現(xiàn)的或加重的呼吸道癥狀。
放射學(xué)改變提示有非感染性肺炎但患者僅有極少（或沒有）癥狀時，可繼續(xù)飛尼妥治療無需調(diào)整劑量。影像學(xué)檢查似乎過高估計了臨床肺炎的發(fā)生率。
如果為中度癥狀，考慮中斷治療直至癥狀改善。可考慮使用皮質(zhì)類固醇。可以按之前所用劑量的大約一半重新開始飛尼妥治療（參見[用法用量]）。
對于4級非感染性肺炎病例，停止飛尼妥治療。可考慮使用皮質(zhì)類固醇直至臨床癥狀緩解。對于3級非感染性肺炎，應(yīng)中斷飛尼妥治療直至緩解至<1級。根據(jù)個體患者的臨床狀況，可以按之前所用劑量的大約一半重新開始飛尼妥治療（參見[用法用量]）。如果再次發(fā)生3級事件，應(yīng)考慮終止飛尼妥治療。即使在減量的情況下亦有發(fā)生肺炎的報告。
1、感染：飛尼妥具有免疫抑制性，因此患者易于感染細菌、真菌、病毒或原蟲，包括機會致病菌導(dǎo)致的感染（參見[不良反應(yīng)]）。曾在使用飛尼妥治療的患者中報告過局部感染和全身性的感染（包括肺炎、分枝桿菌感染）、其它細菌感染和侵入性真菌感染（如曲霉菌病或念珠菌病）、病毒感染（包括乙型肝炎病毒再激活）。少數(shù)為重度（例如導(dǎo)致膿毒癥，呼吸衰竭或肝衰竭）或致命性感染。
醫(yī)師和患者應(yīng)該知道使用飛尼妥治療會增加感染的風險。在開始飛尼妥治療前應(yīng)徹底治療已經(jīng)存在的侵入性真菌感染。服用飛尼妥時應(yīng)警惕感染的癥狀和體征；如果診斷為感染，應(yīng)迅速開始相應(yīng)的治療并考慮中斷或停止飛尼妥的治療。如果診斷為侵入性全身真菌感染，應(yīng)立即停止飛尼妥治療并進行相應(yīng)的抗真菌治療。
2、口腔潰瘍：在服用飛尼妥治療患者中曾發(fā)生口腔潰瘍、口腔炎和口腔粘膜炎。在臨床試驗中，發(fā)生率大約為44％-86％。4％-9％的患者報告了3級或4級口腔炎（參見[不良反應(yīng)]）。對于此類病例，建議使用局部治療，但含酒精、過氧化物、碘或百里香的漱口液會加重病情，應(yīng)避免使用。除非診斷為真菌感染，否則不應(yīng)使用抗真菌藥（參見[藥物相互作用]）。
3、腎功能衰竭事件：在飛尼妥治療的患者中觀察到腎衰病例（包括急性腎衰），有些可導(dǎo)致死亡。對于存在可能會進一步損害腎功能的其它風險因素的患者，尤其應(yīng)監(jiān)測腎功能（參見“實驗室檢查和監(jiān)測”）。
實驗室檢查和監(jiān)測
4、腎功能：飛尼妥治療患者中已有血肌酐增加和蛋白尿的報告（參見[不良反應(yīng)]）。建議在開始飛尼妥治療前監(jiān)測腎功能，包括檢測血尿素氮（BUN）、尿蛋白和血肌酐，并定期復(fù)查。
5、血糖：飛尼妥治療患者中已有高血糖癥的報告（參見[不良反應(yīng)]）。建議在開始飛尼妥治療前以及治療后定期檢查空腹血糖。如果飛尼妥與可能會引起高血糖的其它藥物聯(lián)合使用，建議進行更頻繁的檢查。如果可能，應(yīng)該在患者開始飛尼妥治療前獲得理想的血糖控制。
6、血脂：飛尼妥治療患者中曾有血脂異常（包括高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥）的報告。建議在開始飛尼妥治療之前檢查血膽固醇和甘油三酯，之后定期檢查，并建議采用適當?shù)尼t(yī)學(xué)治療進行處理。
7、血液學(xué)參數(shù)：飛尼妥治療患者中有血紅蛋白、淋巴細胞、中性粒細胞和血小板減少的報告（參見[不良反應(yīng)]）。建議在開始飛尼妥治療前檢查全血細胞計數(shù)，并定期復(fù)查。
8、藥物相互作用：強效CYP3A4抑制劑能顯著增加依維莫司暴露量，應(yīng)避免合并使用（參見[用法用量]和[藥物相互作用]）。
當合用中效CYP3A4和/或PgP抑制劑時，建議減少飛尼妥劑量（參見[用法用量]和[藥物相互作用]）。
與強效CYP3A4誘導(dǎo)劑合用時，建議增加飛尼妥劑量（參見[用法用量]和[藥物相互作用]）。
9、肝功能受損：在一項由肝功能受損以及肝功能正常受試者參加的研宄中評估了共34名受試者單次口服飛尼妥的安全性、耐受性和藥代動力學(xué)，發(fā)現(xiàn)輕度（Child-PughA級）、中度（Child-PughB級）和重度（Child-PughC級）肝功能受損患者的依維莫司暴露量均增加（參見[藥代動力學(xué)]）。對于重度肝功能受損（Child-PughC級）的晚期腎細胞癌和晚期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者，如果預(yù)期利益超過風險，可以減量使用飛尼妥。對于輕度（Child-PughA級）或中度（Child-PughB級）肝功能受損患者，建議降低劑量（參見[用法用量]和[藥代動力學(xué)]）。對于輕度或中度肝功能受損的室管膜下巨細胞星形細胞瘤患者，應(yīng)基于治療藥物監(jiān)測來調(diào)整飛尼妥的劑量。對于重度肝功能受損的室管膜下巨細胞星形細胞瘤患者，飛尼妥的起始劑量需降低大約50％，并基于治療藥物監(jiān)測來調(diào)整后續(xù)給藥（參見[用法用量]“治療藥物監(jiān)測”和“劑量調(diào)整”）。
10、接種疫苗：在飛尼妥治療期間應(yīng)避免接種活疫苗，避免與接種過活疫苗的人密切接觸。活疫苗舉例：鼻內(nèi)流感、麻瘆、腮腺炎、風瘆、口服脊髓灰質(zhì)炎、卡介苗、黃熱病、水痘和TY21a傷寒疫苗。
對于無需立即治療的室管膜下巨細胞星形細胞瘤兒童患者，在開始治療之前應(yīng)根據(jù)相應(yīng)的計劃免疫指南完成建議的兒童期活疫苗序列的接種。適當情況下可以采用疫苗快速接種方案。
11、胚胎-胎兒毒性：參見[孕婦及哺乳期婦女用藥]。

【飛尼妥禁忌】
對飛尼妥有效成分、其它雷帕霉素衍生物或飛尼妥中任一輔料過敏者禁用。在使用依維莫司和其它雷帕霉素衍生物患者中已觀察到的過敏反應(yīng)表現(xiàn)包括但不限于：過敏、呼吸困難、潮紅、胸痛或血管性水腫（例如，伴或不伴呼吸功能不全的氣道或舌腫脹）。

【飛尼妥性狀】
飛尼妥為白色或微黃色片。

【飛尼妥有效期】
36個月

【飛尼妥批準文號】
進口藥品注冊證號：
2.5mg：H20140110
5mg：H20171145
10mg：H20150111

【飛尼妥生產(chǎn)企業(yè)】
企業(yè)名稱：NovartisPharmaSteinAG
生產(chǎn)地址：Schaffhauserstrasse,4332Stein,Switzerland