【萬儀適應(yīng)癥】
萬儀適用于治療原發(fā)性全面性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作和部分性發(fā)作，伴有或不伴有繼發(fā)性全面性發(fā)作。
萬儀適用于成年人和5歲以及5歲以上兒童。
【萬儀用法用量】
用法
萬儀適合于單獨(dú)或與其它的抗癲癇藥聯(lián)合使用。在單藥治療和聯(lián)合用藥中，萬儀可從臨床有效劑量開始用藥，一天內(nèi)分為兩次給藥，根據(jù)病人的臨床反應(yīng)增加劑量；當(dāng)使用奧卡西平代替其他抗癲癇藥治療時(shí)，在奧卡西平治療開始后，應(yīng)逐漸減少其他抗癲癇藥的劑量。如果萬儀與其它抗癲癇藥聯(lián)合使用，由于病人總體的抗癲癇藥物劑量的增加，需要減少其它抗癲癇藥的劑量或/和更加緩慢的增加萬儀的劑量。
萬儀可以空腹或與食物一起服用。
藥片上有刻痕，每一片可以分成兩等份，以利于病人服藥。
用量
對(duì)沒有腎功能損害的病人，推薦治療劑量如下所示。奧卡西平藥代動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)是不需要監(jiān)測(cè)血藥濃度從而使萬儀治療更加方便。
成人
單藥治療
用萬儀治療，起始劑量可以為一天600mg(8～10mg/kg/天)，分兩次給藥。為了獲得理想的效果，可以每隔一個(gè)星期增加每天的劑量，每次增加劑量不要超過600mg。每日維持劑量范圍在600～2400mg之間，絕大多數(shù)病人對(duì)每日900mg的劑量即有效果。
單藥治療的對(duì)照研究顯示，以前沒有用其它抗癲癇藥治療的病人，有效藥物劑量為每日1200mg。一些用其它的抗癲癇藥控制不好，而換用萬儀單獨(dú)治療的難治性癲癇病人，每日2400mg的劑量證明是有效的。
聯(lián)合治療
用萬儀治療，起始劑量可以為一天600mg(8-10mg/kg/天)分兩次給藥。為了獲得理想的效果，可以每隔一個(gè)星期增加每天的劑量，每次增加劑量不要超過600mg。每日維持劑量范圍在600～2400mg之間。
聯(lián)合用藥的對(duì)照研究顯示，每日有效的治療劑量為600～2400mg。然而，在其它抗癲癇藥不減量的情況下，主要因?yàn)橹袠猩窠?jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)，大多數(shù)病人不能耐受每日2400mg的劑量。
對(duì)每日服用劑量超過2400mg沒有進(jìn)行過系統(tǒng)研究。
對(duì)劑量高達(dá)4200mg/日的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)非常有限。
5歲和5歲以上的兒童
在單藥和聯(lián)合用藥過程中，起始的治療劑量為(8～10mg/kg/日)，分為兩次給藥。
聯(lián)合治療中，平均大約30mg/kg/日的維持劑量就能獲得成功的治療效果。如果臨床提示需要增加劑量，為了獲得理想的效果，可以每隔一個(gè)星期增加每天的劑量，每次增量不要超過10mg/kg/日，最大劑量為46mg/kg/日。
上面提到的推薦劑量來自于臨床試驗(yàn)中所有年齡組的藥物用量。然而，在某些情況下，起始時(shí)用藥可以比推薦劑量小。
5歲以下的兒童
目前沒有充足的資料支持5歲以下的兒童使用萬儀。
老年人
建議對(duì)有腎功能損害的老年人，調(diào)整藥物劑量(見腎功能損害的病人)。對(duì)易發(fā)生低鈉血癥的病人，參見[注意事項(xiàng)]。
肝功能損害的病人
對(duì)于有輕到中度肝功能損害的病人，不必進(jìn)行藥物劑量調(diào)整。對(duì)重度肝功能損害病人未進(jìn)行過服用萬儀的臨床試驗(yàn)，見[藥代動(dòng)力學(xué)]。
腎功能損害的病人
有腎功能損害的病人(肌酐清除率＜30ml/分)，萬儀起始劑量應(yīng)該是常規(guī)劑量的一半(300mg/日)，并且增加劑量時(shí)間間隔不得少于一周，直到獲得滿意的臨床療效。(見[藥代動(dòng)力學(xué)])。有腎功能損害的病人在增加劑量時(shí)，必須進(jìn)行仔細(xì)的監(jiān)測(cè)。
具體用法用量請(qǐng)遵醫(yī)囑。
【萬儀注意事項(xiàng)】
超敏反應(yīng)
該產(chǎn)品上市后收到的Ⅰ型超敏反應(yīng)包括皮疹、瘙癢、蕁麻疹、血管性水腫和過敏反應(yīng)報(bào)告。在使用過奧卡西平的患者中有過敏反應(yīng)和包括咽喉、舌唇和眼瞼在內(nèi)的血管性水腫的病例報(bào)道。使用奧卡西平的患者若有上述反應(yīng)發(fā)生，應(yīng)停藥并換用其他藥物治療。
對(duì)卡馬西平過敏的病人，在使用萬儀治療過程中，也可能發(fā)生過敏反應(yīng)(如嚴(yán)重的皮膚反應(yīng))。卡馬西平和奧卡西平的交叉過敏反應(yīng)率為25～30％，參見[不良反應(yīng)]。
過敏反應(yīng)也可以發(fā)生在對(duì)卡馬西平?jīng)]有過敏史的病人(包括多器官過敏反應(yīng))。該過敏反應(yīng)可影響到皮膚、肝臟、血液和淋巴系統(tǒng)或其他器官，可以是單獨(dú)反應(yīng)，也可能是一系列全身反應(yīng)(參見[不良反應(yīng)])。作為一條原則，在首次出現(xiàn)過敏反應(yīng)征象的時(shí)候，應(yīng)該立即停用萬儀，參見[不良反應(yīng)]。
皮膚影響
極個(gè)別案例中報(bào)道了與奧卡西平使用相關(guān)的嚴(yán)重皮膚反應(yīng)，包括：Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥(Lyell‘s綜合征)和多形性紅斑。發(fā)生嚴(yán)重皮膚反應(yīng)的患者可能需要住院治療，因?yàn)榭赡芪＜吧�命并且有極罕見的致命情況。在兒童和成人患者中都發(fā)生了相關(guān)案例。發(fā)作的中位時(shí)間為19天。個(gè)別重新使用奧卡西平的患者，報(bào)道了嚴(yán)重皮膚反應(yīng)的復(fù)發(fā)。如果患者在使用奧卡西平時(shí)出現(xiàn)皮膚反應(yīng)，應(yīng)當(dāng)考慮停用奧卡西平，而采用其它抗癲癇藥治療。
藥物基因組學(xué)
越來越多的證據(jù)表明，不同的人白細(xì)胞抗原(HLA)等位基因在易感人群出現(xiàn)皮膚不良反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用。
與HLA-B*1502的相關(guān)性
對(duì)中國(guó)和泰國(guó)漢族人的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，卡馬西平與SJS/TEN皮膚反應(yīng)有強(qiáng)烈相關(guān)性，這些患者均攜帶人白細(xì)胞抗原(HLA)-B*1502等位基因。由于奧卡西平的化學(xué)結(jié)構(gòu)與卡馬西平相似，攜帶HLA-B*1502等位基因患者使用奧卡西平后，出現(xiàn)SJS/TEN皮膚反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)的可能性增加。
中國(guó)漢族人群HLA-B*1502等位基因發(fā)生頻率的范圍是2～12％，泰國(guó)人約為8％，菲律賓和某些馬來西亞人群為15％以上，韓國(guó)和印度報(bào)道的等位基因發(fā)生頻率分別約為2％和6％。歐洲血統(tǒng)人群中HLA-B*1502等位基因的發(fā)生頻率可忽略不計(jì)，幾種非洲人群、美洲土著人群、西班牙樣本人群和日本人群的發(fā)生頻率均＜1％。
本文所列等位基因的發(fā)生頻率是用攜帶所關(guān)注等位基因的特定人群的染色體百分比表示，意思是患者兩條染色體至少有一條攜帶一份等位基因拷貝的患者百分比(即“攜帶者發(fā)生頻率”)差不多是等位基因發(fā)生頻率的兩倍。因此，可能存在危險(xiǎn)因素的患者百分比差不多是等位基因發(fā)生頻率的兩倍。
使用奧卡西平開始治療前，應(yīng)考慮對(duì)存在遺傳風(fēng)險(xiǎn)家系的患者進(jìn)行HLA-B*1502等位基因檢查(參見下文醫(yī)療保健專業(yè)人士信息)。對(duì)于發(fā)現(xiàn)已檢查患者HLA-B*1502呈陽性，應(yīng)避免使用奧卡西平治療，除非獲益顯著高于風(fēng)險(xiǎn)。HLA-B*1502可能是同時(shí)服用與SJS/TEN相關(guān)的其他抗癲癇藥物(AED)的中國(guó)患者出現(xiàn)SJS/TEN的一種風(fēng)險(xiǎn)因素，因此，認(rèn)為HLA-B*1502陽性患者應(yīng)避免使用與SJS/TEN相關(guān)的其他藥物，可以使用其他等效的替代療法。一般不建議對(duì)HLA-B*1502患病率低的人群或目前奧卡西平使用者進(jìn)行篩查，因?yàn)镾JS/TEN的風(fēng)險(xiǎn)大多局限于治療的前幾個(gè)月出現(xiàn)，不論是否攜帶HLA-B*1502等位基因。
與HLA-A*3101的相關(guān)性
人白細(xì)胞抗原(HLA)-A*3101可能是出現(xiàn)皮膚藥物不良反應(yīng)(SJS、TEN、DRESS、AGEP和斑丘疹)的一種風(fēng)險(xiǎn)因素。
不同種族人群之間HLA-A*3101等位基因的發(fā)生頻率差別很大，歐洲人群的發(fā)生頻率約2～5％，日本人群約為10％。大多數(shù)澳大利亞、亞洲、非洲和北美洲人群中該等位基因的發(fā)生頻率預(yù)估值小于5％，某些例外人群在5～12％之間。在南美州(阿根廷和巴西)、北美州(美國(guó)Navajo和Sioux、和墨西哥SonoraSeri)以及南印度(TamilNadu)某些種族人群中發(fā)生頻率的預(yù)估值在15％以上，在以上地區(qū)其他原住種族人群為10％～15％。
本文所列等位基因的發(fā)生頻率是用攜帶所關(guān)注等位基因的特定患者的染色體百分比表示，意思是患者兩條染色體至少有一條攜帶一份等位基因拷貝的患者百分比(即“攜帶者發(fā)生頻率”)差不多是等位基因發(fā)生頻率的兩倍。因此，可能存在危險(xiǎn)因素的患者百分比差不多是等位基因發(fā)生頻率的兩倍。
一些數(shù)據(jù)表明HLA-A*3101與卡馬西平誘導(dǎo)的皮膚藥物不良反應(yīng)相關(guān)，包括SJS、TEN、伴有嗜酸性細(xì)胞增多的藥疹(DRESS)、或較不嚴(yán)重的急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病(AGEP)和斑丘疹。
使用奧卡西平開始治療前，缺乏足夠的數(shù)據(jù)支持對(duì)患者進(jìn)行HLA-A*3101等位基因檢查的建議。一般不建議對(duì)任一目前奧卡西平使用者進(jìn)行篩查，因?yàn)镾JS/TEN、AGEP、DRESS和斑丘疹的風(fēng)險(xiǎn)大多局限于治療的前幾個(gè)月出現(xiàn)，不論是否攜帶HLA-A*3101等位基因。
基因篩查的局限性
基因篩查結(jié)果絕不能代替適當(dāng)?shù)呐R床警戒和患者管理。大多數(shù)HLA-B*1502陽性亞洲患者用奧卡西平治療并未出現(xiàn)SJS/TEN，任何種族HLA-B*1502陰性患者仍會(huì)出現(xiàn)SJS/TEN。與之相似的，大多數(shù)HLA-A*3101陽性患者用奧卡西平治療并未出現(xiàn)SJS、TEN、DRESS、AGEP或斑丘疹，任何種族HLA-A*3101陰性患者仍會(huì)出現(xiàn)重度皮膚不良反應(yīng)。對(duì)其他可能因素如AED劑量、依從性、合并用藥、共患病、以及皮膚監(jiān)測(cè)水平)在上述重度皮膚不良反應(yīng)出現(xiàn)和發(fā)病率中的作用均未進(jìn)行研究。
醫(yī)療專業(yè)人員的信息
如果進(jìn)行HLA-B*1502等位基因的檢查，建議采用高分辨率“HLA-B*1502基因分型”，如果檢出一個(gè)或兩個(gè)HLA-B*1502等位基因，則該檢查結(jié)果呈陽性；如果未檢出HLA-B*1502等位基因，則該檢查結(jié)果呈陰性。與之相似的，如果進(jìn)行HLA-A*3101等位基因的檢查，建議采用高分辨率“HLA-A*3101基因分型”，如果檢出一個(gè)或兩個(gè)HLA-A*3101等位基因，則該檢查結(jié)果呈陽性；如果未檢出HLA-A*3101等位基因，則該檢查結(jié)果呈陰性。
加重癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)
據(jù)報(bào)道奧卡西平有加重癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。癲癇發(fā)作加重的風(fēng)險(xiǎn)常見于兒童，但成人也可能發(fā)生。若出現(xiàn)癲癇發(fā)作加重，應(yīng)停用奧卡西平。
低鈉血癥
在高達(dá)2.7％的病人使用萬儀治療時(shí)，血鈉濃度會(huì)下降到125mmol/L以下，但通常沒有臨床癥狀，并不需要調(diào)整治療。如果考慮臨床干預(yù)，來自臨床試驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)顯示，減少或者停用萬儀，或者對(duì)病人采取保守治療(例如，減少液體的攝入)，血鈉水平都會(huì)回到正常基線以上。以下情況需注意：有腎臟疾病并且有低鈉血癥的病人；同時(shí)使用能降低血鈉水平的藥物(例如，利尿劑，和ADH不適當(dāng)分泌相關(guān)的藥物)治療的病人，在開始用萬儀前應(yīng)該測(cè)定血鈉水平，開始治療以后大約兩周測(cè)定血鈉水平。然后，在治療的前三個(gè)月中，每隔一個(gè)月，或者根據(jù)臨床需要測(cè)定血鈉水平。對(duì)于上述提到的危險(xiǎn)因素在老齡病人中應(yīng)更加注意。在用降低血鈉水平的藥物治療的同時(shí)又使用萬儀治療的病人，也應(yīng)進(jìn)行血鈉的監(jiān)測(cè)。作為一條原則，在用萬儀治療時(shí)，如果出現(xiàn)低鈉血癥的臨床表現(xiàn)，就應(yīng)該考慮測(cè)定血鈉水平。另外，測(cè)定血鈉水平可以作為某些患者常規(guī)實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)的一部分。如果觀察到低鈉血癥，限制水?dāng)z入是一種重要的糾正方法。
所有心功能不全患者以及繼發(fā)性心臟衰竭患者應(yīng)定期進(jìn)行體重監(jiān)測(cè)，以確定是否有液體潴留。如果有液體潴留或者心功能的惡化，應(yīng)測(cè)定血清鈉水平。如果明確有低鈉血癥，限制液體的攝入是一條重要的治療辦法。盡管奧卡西平極少導(dǎo)致心臟傳導(dǎo)功能障礙，但是對(duì)既往有過傳導(dǎo)障礙(如AV阻滯、心律不齊)的患者應(yīng)慎用此藥。
甲狀腺功能減退
甲狀腺功能減退是非常罕見的奧卡西平藥物不良反應(yīng)。考慮到甲狀腺激素對(duì)兒童出生后生長(zhǎng)發(fā)育的重要性，建議在兒童人群，特別是2歲以下的兒童開始奧卡西平治療前應(yīng)進(jìn)行甲狀腺功能檢測(cè)。同時(shí)建議在奧卡西平治療的同時(shí)也應(yīng)監(jiān)測(cè)甲狀腺功能。
肝臟功能
有關(guān)肝炎的病例報(bào)道非常罕見，且在大多數(shù)病例中，疾病的預(yù)后良好。一旦懷疑有肝炎，應(yīng)進(jìn)行檢查，考慮終止萬儀的治療。治療重度肝功能損害患者應(yīng)當(dāng)特別慎重(參見[用法用量]和[藥代動(dòng)力學(xué)])
腎功能
對(duì)于腎功能不全(肌酐清除率小于30毫升/分)的患者，在奧卡西平治療過程特別是首劑量和增加劑量時(shí)應(yīng)特別慎重(參見[用法用量]和[藥代動(dòng)力學(xué)])。
自殺傾向和行為
已經(jīng)有報(bào)告抗癲癇藥對(duì)數(shù)個(gè)適應(yīng)癥治療的患者出現(xiàn)自殺傾向和行為。對(duì)使用抗癲癇藥物進(jìn)行隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究的meta-分析顯示，患者出現(xiàn)自殺傾向及行為的風(fēng)險(xiǎn)略有增加。這種風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制尚不清楚。
因此，應(yīng)該對(duì)患者的自殺傾向和行為信號(hào)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，考慮進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹委煛Ｔ诔霈F(xiàn)自殺傾向和行為信號(hào)時(shí)，應(yīng)該建議患者(及其監(jiān)護(hù)人)尋求醫(yī)學(xué)幫助。
血液學(xué)影響
在奧卡西平上市后的臨床使用中罕有粒細(xì)胞減少、再生障礙性貧血和全血細(xì)胞減少的報(bào)告(參見[不良反應(yīng)])。但是，由于此類疾病發(fā)生率極低且易受其他因素混淆(如潛在的疾病、合并用藥)，其病因較難確定，因此，如果出現(xiàn)任何明顯的骨髓抑制反應(yīng)，應(yīng)考慮停止用藥。
撤藥反應(yīng)
和其它抗癲癇藥一樣，萬儀應(yīng)避免突然停藥。應(yīng)該逐漸地減少劑量，以避免誘發(fā)癇性發(fā)作(發(fā)作加重或癲癇持續(xù)狀態(tài))的頻率。如果不得不突然停藥，例如，由于嚴(yán)重的不良反應(yīng)，應(yīng)該在合適的抗癲癇藥(如安定靜脈或直腸給藥，苯妥英靜脈給藥)發(fā)揮作用的情況下?lián)Q用另外一種抗癲癇藥，并在嚴(yán)格的觀察下進(jìn)行。
奧卡西平的酶誘導(dǎo)能力低于卡馬西平。在某些情況下，同時(shí)使用的其它抗癲癇藥的劑量應(yīng)該降低，參見[藥物相互作用]。
藥物相互作用
激素類避孕藥：應(yīng)告知育齡期的女性，萬儀和激素類避孕藥同時(shí)使用能夠?qū)е卤茉行Ч�的喪�?見[藥物相互作用]和[孕婦及哺乳期婦女用藥])。對(duì)于使用萬儀的育齡女性，建議使用其它非激素類避孕藥。
酒精
接受萬儀治療的病人，應(yīng)避免飲酒以免發(fā)生累加的鎮(zhèn)靜作用。
對(duì)駕駛和操縱機(jī)器能力的影響
報(bào)道的不良反應(yīng)，例如頭暈、嗜睡、共濟(jì)失調(diào)、復(fù)試、視物模糊、視覺障礙、低鈉血癥和意識(shí)水平下降(全部ADR列表參見[不良反應(yīng)])，特別是在起始治療或劑量調(diào)整時(shí)(更常見于劑量增加的過程中)。因此，患者在操作機(jī)械和駕駛時(shí)應(yīng)特別慎重。
【萬儀禁忌】
1.已知對(duì)萬儀任何成份或艾司利卡西平過敏的病人。
2.房室傳導(dǎo)阻滯者。
【萬儀性狀】
萬儀為薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。
【萬儀有效期】
24個(gè)月
【萬儀批準(zhǔn)文號(hào)】
國(guó)藥準(zhǔn)字H20040192
【萬儀生產(chǎn)企業(yè)】
武漢人福藥業(yè)有限責(zé)任公司