【樂(lè)唯欣適應(yīng)癥】
適用于在利妥昔單抗或含利妥昔單抗方案治療過(guò)程中或者治療后病情進(jìn)展的惰性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）。

【樂(lè)唯欣用法用量】
推薦劑量
推薦劑量為每21天1個(gè)治療周期，每個(gè)周期的第1天及第2天給藥，每次給藥劑量為120mg/m2，靜脈輸注60～120分鐘，最長(zhǎng)至8個(gè)周期。
劑量延遲、劑量調(diào)整以及重新開(kāi)始治療：
如果出現(xiàn)3級(jí)血液學(xué)毒性或具有臨床意義的≥2級(jí)非血液學(xué)毒性事件，則應(yīng)延遲樂(lè)唯欣給藥。一旦非血液學(xué)毒性恢復(fù)至≤1級(jí)的水平和/或血細(xì)胞計(jì)數(shù)改善[嗜中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)(ANC)≥1x109/L，血小板≥75x109/L]，經(jīng)治療醫(yī)生決定可重新使用苯達(dá)莫司汀，但可能有需要減少劑量。參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]。
出現(xiàn)血液學(xué)毒性時(shí)的劑量調(diào)整：發(fā)生3級(jí)或以上毒性時(shí)，減少各周期第1和2天的劑量至90mg/m2；如果減量后再次出現(xiàn)3級(jí)或以上毒性，減少各周期第1和2天的劑量至60mg/m2。
出現(xiàn)非血液學(xué)毒性時(shí)的劑量調(diào)整：發(fā)生3級(jí)或以上毒性，或2級(jí)感染時(shí)，減少各周期第1和2天的劑量至90mg/m2；如果減量后再次出現(xiàn)3級(jí)或以上毒性，或2級(jí)感染，減少各周期第1和2天的劑量至60mg/m2。
腎臟損傷
尚未就腎臟損傷對(duì)苯達(dá)莫司汀藥代動(dòng)力學(xué)的影響進(jìn)行正式研究。輕度或中度腎損害患者應(yīng)慎用樂(lè)唯欣。CrCL3倍正常值上限）應(yīng)禁用樂(lè)唯欣（參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]）。
肝損傷
尚未就肝損傷對(duì)苯達(dá)莫司汀藥代動(dòng)力學(xué)的影響進(jìn)行正式研究。輕度肝損傷患者應(yīng)慎用樂(lè)唯欣。中度肝損傷患者（AST或ALT為正常值上限的2.5～10倍，總膽紅素為正常值上限的1.5～3倍）或重度肝損傷患者（總膽紅素>3倍正常值上限）應(yīng)禁用樂(lè)唯欣（參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]）。
靜脈給藥溶液的配制
樂(lè)唯欣是一種細(xì)胞毒性藥物。配制時(shí)須遵循適用的特殊處理和處置程序。
?樂(lè)唯欣僅適用于單次使用。
?在無(wú)菌條件下，每瓶?jī)H添加20ml無(wú)菌注射用水。
?充分搖勻，獲得濃度為5mg/ml的澄清、無(wú)色至淺黃色鹽酸苯達(dá)莫司汀溶液。凍干粉應(yīng)在5分鐘內(nèi)完全溶解。溶解后的溶液必須在30分鐘內(nèi)轉(zhuǎn)移至輸液袋內(nèi)。如果觀察到不溶性微粒，則該復(fù)溶溶液不能使用。?在無(wú)菌條件下抽取擬用劑量的所需體積（基于濃度為5mg/ml），立刻轉(zhuǎn)移到500ml0.9％氯化鈉注射液（生理鹽水）輸液袋中。除0.9％氯化鈉注第3頁(yè)/共20頁(yè)射液外，也可用2.5％葡萄糖/0.45％氯化鈉注射液500ml輸液袋。所配制的輸液袋中鹽酸苯達(dá)莫司汀的最終濃度范圍應(yīng)為：0.2～0.6mg/ml。轉(zhuǎn)移后，輸液袋中的內(nèi)容物應(yīng)充分混合。
?檢查已含藥的注射器和所準(zhǔn)備的輸液袋，以確保在給藥前無(wú)可見(jiàn)不溶性微粒。混合溶液應(yīng)為澄清、無(wú)色至淡黃色溶液。使用無(wú)菌注射用水制備復(fù)溶溶液，隨后用0.9％氯化鈉注射液或2.5％葡萄糖/0.45％氯化鈉注射液按上述程序進(jìn)行稀釋?zhuān)瑹o(wú)其他相容的稀釋劑。
只要溶液及容器允許，所有注射液給藥前均需檢查是否可見(jiàn)不溶性微粒以及變色的現(xiàn)象。任何未使用的溶液均需按照醫(yī)院有關(guān)抗腫瘤藥物的規(guī)定處置規(guī)程進(jìn)行廢棄處理。
混合溶液的穩(wěn)定性
樂(lè)唯欣不含抗菌性防腐劑。混合溶液應(yīng)盡可能在臨用時(shí)配制。
采用0.9％氯化鈉注射液或2.5％葡萄糖/0.45％氯化鈉注射液稀釋后，在冷藏條件下（2～8°C）可穩(wěn)定貯存24小時(shí)，在室溫以及室內(nèi)光線照射條件下（15～30°C）可穩(wěn)定貯存3小時(shí)。復(fù)溶和稀釋后的溶液必須在上述穩(wěn)定貯存期內(nèi)完成給藥。

【樂(lè)唯欣注意事項(xiàng)】
一般事項(xiàng)
樂(lè)唯欣是一種細(xì)胞毒性藥物。請(qǐng)遵循適用的特殊操作及處置程序。在處理和配制溶液時(shí)須謹(jǐn)慎小心。建議戴上手套和護(hù)目鏡，以免在藥瓶破裂或其他意外溢漏時(shí)發(fā)生接觸。如果在稀釋前手套接觸到樂(lè)唯欣，應(yīng)脫去手套，并按照處置程序處理。如果皮膚接觸到樂(lè)唯欣，請(qǐng)立即用肥皂和水徹底清洗皮膚。如果粘膜接觸到樂(lè)唯欣，請(qǐng)用水徹底沖洗。
應(yīng)告知患者，樂(lè)唯欣會(huì)導(dǎo)致惡心和/或嘔吐。患者應(yīng)報(bào)告其惡心及嘔吐癥狀，以便進(jìn)行對(duì)癥治療。
應(yīng)告知患者，樂(lè)唯欣可能導(dǎo)致腹瀉。患者出現(xiàn)腹瀉時(shí)應(yīng)向醫(yī)生報(bào)告，以便進(jìn)行對(duì)癥治療。
應(yīng)告知患者，樂(lè)唯欣會(huì)導(dǎo)致疲乏，一旦出現(xiàn)這種副作用，應(yīng)避免駕駛?cè)魏谓煌üぞ呋虿僮魅魏挝ｋU(xiǎn)工具或機(jī)械。
骨髓抑制
兩項(xiàng)在美國(guó)和加拿大非霍奇金淋巴瘤患者中進(jìn)行的研究顯示，樂(lè)唯欣會(huì)導(dǎo)致98％的患者出現(xiàn)嚴(yán)重骨髓抑制（3-4級(jí)）（參見(jiàn)表4）。有3例患者（2％）死于骨髓抑制相關(guān)不良反應(yīng)，其中嗜中性粒細(xì)胞減少性敗血癥、彌漫性肺泡出血伴3級(jí)血小板減少癥以及機(jī)會(huì)性感染（巨細(xì)胞病毒[Cytomegalovirus,CMV]）肺炎各有1例。中國(guó)研究報(bào)告顯示，樂(lè)唯欣會(huì)導(dǎo)致92％的患者出現(xiàn)嚴(yán)重骨髓抑制（3-4級(jí)）（參見(jiàn)表2）；4例死亡患者均在致命事件發(fā)生過(guò)程中經(jīng)歷骨髓抑制或重度感染。
出現(xiàn)治療相關(guān)的骨髓抑制時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)白細(xì)胞、血小板、血紅蛋白（Hgb）以及嗜中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)。在臨床試驗(yàn)中，會(huì)每周檢查血細(xì)胞計(jì)數(shù)，大多數(shù)情況下，血液學(xué)指標(biāo)的最低水平出現(xiàn)在開(kāi)始治療后第3周。當(dāng)發(fā)生骨髓抑制時(shí)，如果在下一個(gè)治療周期的第一天血液學(xué)參數(shù)未能恢復(fù)達(dá)標(biāo)，則可能須延遲給藥。在開(kāi)始下一個(gè)治療周期之前，嗜中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)應(yīng)≥1×109/L，血小板計(jì)數(shù)應(yīng)≥75×109/L。（參見(jiàn)[用法用量]）
應(yīng)告知患者，樂(lè)唯欣可能會(huì)導(dǎo)致白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)以及紅細(xì)胞計(jì)數(shù)降低，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)這些指標(biāo)。告知患者，一旦出現(xiàn)呼吸急促、顯著疲乏、出血、發(fā)熱以及其他感染征狀，應(yīng)立即報(bào)告。
感染
臨床試驗(yàn)和上市后經(jīng)驗(yàn)中都有成年和兒科患者報(bào)告感染，包括肺炎、敗血癥、感染性休克、肝炎和死亡。使用樂(lè)唯欣治療后發(fā)生骨髓抑制的患者更易于發(fā)生感染。對(duì)于那些接受樂(lè)唯欣治療后發(fā)生骨髓抑制的患者，如果出現(xiàn)感染的癥狀或體征，建議其就醫(yī)。
使用樂(lè)唯欣治療的患者有感染復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，這些感染包括（但不限于）乙型肝炎、巨細(xì)胞病毒、結(jié)核分枝桿菌和帶狀皰疹。在給藥前，應(yīng)針對(duì)感染和感染復(fù)發(fā)采取合適的措施（包括臨床和實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)、預(yù)防和治療）。
輸注反應(yīng)和嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)
在臨床試驗(yàn)中，發(fā)生輸注反應(yīng)較常見(jiàn)。癥狀包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)、瘙癢和皮疹。罕見(jiàn)的情況下，可發(fā)生重度過(guò)敏反應(yīng)以及類(lèi)過(guò)敏反應(yīng)，尤其在第2個(gè)治療周期及隨后治療中更易出現(xiàn)。給藥時(shí)需進(jìn)行臨床監(jiān)測(cè)，出現(xiàn)重度反應(yīng)時(shí)應(yīng)停止用藥。第一個(gè)治療周期后應(yīng)詢問(wèn)患者是否出現(xiàn)輸注反應(yīng)的癥狀。發(fā)生3級(jí)或3級(jí)以上過(guò)敏反應(yīng)的患者應(yīng)停藥。對(duì)于此前曾發(fā)生1級(jí)或2級(jí)輸注反應(yīng)的患者，在隨后治療周期中為防止出現(xiàn)重度過(guò)敏反應(yīng)可考慮采取以下措施，包括使用抗組織胺藥物、解熱藥以及皮質(zhì)激素。對(duì)于發(fā)生3級(jí)或4級(jí)輸注反應(yīng)的患者，應(yīng)考慮停藥。對(duì)于3級(jí)輸注反應(yīng)，如臨床上合適，在考慮獲益、風(fēng)險(xiǎn)和支持性護(hù)理措施后，可考慮停藥。
應(yīng)告知患者使用樂(lè)唯欣治療期間可能發(fā)生輕度皮疹或瘙癢。告知患者，一旦出現(xiàn)嚴(yán)重或惡化的皮疹或瘙癢，應(yīng)立即報(bào)告。
腫瘤溶解綜合征
臨床試驗(yàn)過(guò)程中和上市后已有與樂(lè)唯欣治療相關(guān)的腫瘤溶解綜合征病例報(bào)告。通常在第一個(gè)治療周期內(nèi)發(fā)生，不進(jìn)行干預(yù)時(shí)可導(dǎo)致急性腎衰竭及死亡。預(yù)防措施包括：保持適當(dāng)?shù)捏w液容量；嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血生化，尤其是血鉀及血尿酸水平；在開(kāi)始治療時(shí)，使用別嘌呤醇。但是，當(dāng)樂(lè)唯欣和別嘌呤醇合并給藥時(shí)，有可能增加重度皮膚毒性的風(fēng)險(xiǎn)
皮膚反應(yīng)
臨床試驗(yàn)和上市后安全性報(bào)告中有致死和嚴(yán)重皮膚反應(yīng)事件發(fā)生，包括毒性皮膚反應(yīng)[Stevens-Johnson綜合征（SJS）、中毒性表皮壞死溶解（TEN）以及伴嗜酸性粒細(xì)胞增多癥和全身癥狀的藥物反應(yīng)（DRESS）]、大皰型疹和皮疹。樂(lè)唯欣單藥使用、聯(lián)合其他抗癌藥物或別嘌醇給藥時(shí)均有發(fā)生。發(fā)生皮膚反應(yīng)后，如果繼續(xù)接受樂(lè)唯欣治療時(shí)，反應(yīng)可能進(jìn)展，嚴(yán)重程度可能升高。對(duì)發(fā)生皮膚反應(yīng)的患者進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。如果為重度或進(jìn)展性反應(yīng)，停止或中止樂(lè)唯欣治療。如果發(fā)生皮疹或瘙癢，建議患者立即報(bào)告。
肝臟毒性
已有與樂(lè)唯欣治療相關(guān)的致死和嚴(yán)重肝損傷病例報(bào)告。一些患者中，聯(lián)合治療、進(jìn)展性疾病和乙型肝炎的再激活為混雜因素（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。大多數(shù)報(bào)告發(fā)生在開(kāi)始治療的前三個(gè)月內(nèi)。苯達(dá)莫司汀治療前和治療期間應(yīng)監(jiān)測(cè)肝功能指標(biāo)。告知患者發(fā)生肝功能異常和嚴(yán)重肝毒性的可能性。如果出現(xiàn)肝臟衰竭體征，包括黃疸、厭食、出血或青腫，建議患者立即聯(lián)系醫(yī)生。
其他惡性腫瘤
有報(bào)告顯示，個(gè)別接受樂(lè)唯欣治療的患者發(fā)生了癌前病變以及惡性疾病，其中包括骨髓增生異常綜合征、骨髓增生異常、急性髓細(xì)胞白血病以及支氣管癌。
外滲性損傷
在上市后監(jiān)測(cè)中有樂(lè)唯欣外滲的報(bào)告，導(dǎo)致患者因?yàn)榧t斑、明顯腫脹和疼痛而住院治療。在進(jìn)行樂(lè)唯欣輸注前，應(yīng)確保靜脈輸液通路良好，并在使用樂(lè)唯欣后，監(jiān)測(cè)靜脈輸注部位是否出現(xiàn)發(fā)紅、腫脹、疼痛、感染和壞死。
胚胎-胎兒毒性
樂(lè)唯欣用于孕婦時(shí)可能對(duì)胎兒產(chǎn)生危害。小鼠及大鼠在器官發(fā)育期間單次腹腔內(nèi)給予苯達(dá)莫司汀可導(dǎo)致胚胎吸收增加，骨骼及內(nèi)臟畸形以及胎兒體重降低。（參見(jiàn)[孕婦及哺乳期婦女用藥]）

【樂(lè)唯欣禁忌】
對(duì)苯達(dá)莫司汀有超敏反應(yīng)史（例如嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)和過(guò)敏樣反應(yīng)）的患者禁用（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]部分）。

【樂(lè)唯欣性狀】
樂(lè)唯欣為白色至類(lèi)白色疏松塊狀物或粉末

【樂(lè)唯欣有效期】
18個(gè)月

【樂(lè)唯欣批準(zhǔn)文號(hào)】
國(guó)藥準(zhǔn)字H20193368

【樂(lè)唯欣生產(chǎn)企業(yè)】
正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司