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長(zhǎng)效干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林與普通干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林治療初治性慢性丙型肝炎的隨機(jī)對(duì)照研究
- 來源： 新特藥房藥訊 作者：百濟(jì) 瀏覽： 發(fā)布時(shí)間：2006-4-25 17:43:00
背景：普通干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙肝的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率為41％，本研究比較長(zhǎng)效干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林與普通干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙肝的療效。
方法：1530例慢性丙肝病人隨機(jī)分為三組，普通干擾素α-2b，3MIU，每周三次，皮下注射，聯(lián)合利巴韋林1000－1200mg／天，口服；或長(zhǎng)效干擾素α-2b，1.5mg/Kg，每周一次，聯(lián)合利巴韋林800mg／天；或長(zhǎng)效干擾素α-2b，1.5mg/Kg，每周一次，連續(xù)4周后劑量改為0.5mg/Kg，每周一次，聯(lián)合利巴韋林1000－1200mg／天，三組療程均為48周；主要終點(diǎn)是持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率（24周隨訪后血清HCV RNA仍為陰性）。進(jìn)入資料分析的病人至少接受一次治療藥物的治療。
結(jié)果：高劑量長(zhǎng)效干擾素組的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率（274/511，54％）明顯高于低劑量組（244/514，47％，p=0.01）及普通干擾素組（235/505，47％，p=0.01）。三組中，基因1型病人的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率分別為42％（145/348）、34％（118／349）及33％（114／343）。基因2，3型型的應(yīng)答率在三組中都為80％。進(jìn)一步分析后發(fā)現(xiàn)體重是持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率的重要預(yù)測(cè)因素，由于利巴韋林是按體重給藥，提示不同治療組間的差別源于組間干擾素劑型或劑量的的差別。
解釋：治療慢性丙肝最有效的方案是聚乙二醇干擾素α-2b，1.5mg/kg，每周一次，聯(lián)合利巴韋林。對(duì)基因1型患者最有益。
前言
慢性丙型肝炎是最常見的慢性肝病之一，全球患者達(dá)3億人，是肝移植最常見的原因。最有效的初始治療方案是干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林，治療24周或48周。持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率可達(dá)40％，可使患者獲得遠(yuǎn)期收益。
普通干擾素經(jīng)聚乙二醇修飾后半衰期延長(zhǎng)，藥代動(dòng)力學(xué)改善，每周給藥一次，給藥方便。聚乙二醇干擾素a單藥治療48周的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率約為普通干擾素的2倍，但停藥后復(fù)發(fā)率很高，多數(shù)基因1型丙肝治療后不能達(dá)到持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答。普通干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林后，復(fù)發(fā)率下降，因此，推測(cè)聚乙二醇干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林同樣可以降低復(fù)發(fā)率。本研究的目的是：與普通干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林比較，評(píng)價(jià)不同劑量方案的聚乙二醇干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙肝的療效和安全性，分析聚乙二醇干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林治療的療效預(yù)測(cè)因素。
方法
病人選擇
病人的入組標(biāo)準(zhǔn)為成人，無治療史，PCR檢測(cè)HCV RNA陽性，入組前1年內(nèi)肝活檢符合慢性肝炎診斷，ALT升高（超過正常值的上限，男性＞43IU/L，女性＞34IU/L），女性血紅蛋白³120g/L，男性血紅蛋白³130g/L；白細(xì)胞計(jì)數(shù)³3´109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)³1.5´109/L，血小板計(jì)數(shù)³100´109/L；膽紅素、白蛋白、血清肌酐正常。禁忌癥包括失代償性肝硬化、血清甲胎蛋白濃度＞50mg/L、HIV陽性、有器官移植史、其它原因引起的肝病、有精神病史、癲癇發(fā)作史、心血管病史、血紅蛋白變異、血友病、控制不佳的糖尿病、自身免疫性疾病及不能采用避孕措施者。
試驗(yàn)設(shè)計(jì)及組織
該研究為開放、隨機(jī)性試驗(yàn)，在歐洲、加拿大、阿根廷及美國(guó)的62個(gè)中心進(jìn)行。所有病人都簽署知情同意書，治療方案經(jīng)過每家中心的倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。
合格的病人按等比例隨機(jī)進(jìn)入三組，按有無肝硬化及HCV基因型分層（基因1型及非1型）。隨機(jī)方案在每個(gè)參加研究的國(guó)家內(nèi)平衡，先靈葆雅公司研究所（SPRI）提供每一分層的的3個(gè)隨機(jī)號(hào)。病人的隨機(jī)分組由獨(dú)立的隨機(jī)中心負(fù)責(zé)（信息管理系統(tǒng)，Silver Spring，MD，美國(guó)）。當(dāng)一個(gè)病人符合入組條件時(shí)，研究中心即發(fā)傳真到隨機(jī)中心，記錄患者的入組資格后，隨機(jī)中心再傳真發(fā)回病人進(jìn)入哪一組及其研究編號(hào)。
第一組治療方案：聚乙二醇干擾素α-2b（佩樂能，先靈葆雅公司，美國(guó)），1.5mg/Kg，每周一次，皮下注射，加利巴韋林（Rebetol，先靈葆雅公司，美國(guó)）800mg/天，治療時(shí)間48周（n=511）。
第二組方案：聚乙二醇干擾素α-2b，1.5mg/Kg，每周一次，治療4周后改為0.5mg/Kg，每周一次，治療44周，加利巴韋林1000-1200mg/天，治療時(shí)間48周（n=514）。
第三組方案：干擾素α-2b（甘樂能，先靈葆雅公司，美國(guó)），3MIU，每周三次，皮下注射，加利巴韋林1000-1200mg/天，治療時(shí)間48周（n=505）。
在利巴韋林劑量為1000-1200mg/天的兩組中，利巴韋林劑量按體重給藥，＜75Kg，1000mg，³75Kg，1200mg。各組利巴韋林用法均為一天兩次。聚乙二醇干擾素α-2b的劑量按體重計(jì)算，每周一次，皮下注射。治療結(jié)束后隨訪24周。
聚乙二醇干擾素α-2b的劑量選擇根據(jù)單藥治療時(shí)的抗病毒作用而定。單藥治療研究中，1.5mg/Kg劑量組的HCV RNA陰轉(zhuǎn)率最高。選擇800mg/天的利巴韋林劑量是擔(dān)心較高劑量聚乙二醇干擾素α-2b與貧血有關(guān)，加重利巴韋林的貧血作用。事實(shí)上，這種情況并沒有發(fā)生，而且，后來的按體重調(diào)整給藥劑量的分析結(jié)果表明，可以安全地應(yīng)用更大劑量的利巴韋林。第二組聚乙二醇干擾素α-2b劑量從1.5mg/Kg 減至0.5mg/Kg，目的是檢驗(yàn)開始高劑量誘導(dǎo)，再低劑量維持治療的療效。加入該方案的根據(jù)是先前試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)每天高劑量干擾素α-2b，血清HCV RNA的最初清除率較快。
不良反應(yīng)分為四級(jí)：輕度、中度、重度及能危脅生命。如發(fā)生可能致命的不良反應(yīng)，則永久停藥。如發(fā)生除貧血以外的嚴(yán)重不良反應(yīng)，則長(zhǎng)效干擾素α-2b或普通干擾素α-2b的劑量都減量50％，利巴韋林的劑量減至600mg/天。不良反應(yīng)緩解后重新開始全量治療。如果不良反應(yīng)持續(xù)存在，則兩種藥物都終止治療。對(duì)于貧血，如果血紅蛋白下降到＜100g/L，則利巴韋林的劑量減至600mg/天，如果＜85g/L，則停藥。利巴韋林一旦減量至600mg/天，則一直堅(jiān)持到余下療程結(jié)束。對(duì)有心臟病史的患者，如果減量后4周的血紅蛋白仍然在120g/L以下，兩種藥物全部終止。
病人在門診進(jìn)行隨訪，時(shí)間分別為治療期間第2、4、6、8及12周，然后每6周一次，治療結(jié)束后4、12、24周。生化及血液學(xué)檢查由中心實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。在治療前、治療期間的4、12、24、36、48周及治療結(jié)束后的12、24周定量PCR檢測(cè)血清HCV RNA，敏感性為100拷貝/mL（國(guó)家遺傳研究所，洛杉磯，美國(guó)）。HCV基因型檢測(cè)按以前發(fā)表的方法。第二次肝穿時(shí)間在治療結(jié)束后的24周，肝活檢標(biāo)本由一個(gè)病理學(xué)家進(jìn)行分析，病理檢驗(yàn)者不知道病人身份、治療方案、有無應(yīng)答及活檢相對(duì)治療的時(shí)間。
療效評(píng)價(jià)
評(píng)價(jià)療效的主要指標(biāo)是持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率，定義為隨訪結(jié)束后血清HCV RNA陰性。所有治療過的病人都納入結(jié)果分析，這些病人接受至少一個(gè)劑量的治療藥物。隨訪期間HCV RNA檢測(cè)結(jié)果缺失的病人按非應(yīng)答處理。根據(jù)Knodell組織學(xué)活動(dòng)指數(shù)評(píng)估炎癥及纖維化程度，確定組織學(xué)應(yīng)答。炎癥積分等于Knodell指數(shù)前三項(xiàng)的總和，即門脈、門周及小葉炎癥積分（范圍在0－18，分?jǐn)?shù)越高，炎癥越重），組織學(xué)改善定義為炎癥積分下降至少2個(gè)單位。Knodell纖維化積分分為0（無纖維化）、1（門脈纖維化）、3（橋樣纖維化）及4（肝硬化），纖維化改善定義為治療后積分下降³1分，纖維化加重的定義為纖維化積分增加³1分。
統(tǒng)計(jì)分析
本研究設(shè)計(jì)每組525例患者，目的是在5％顯著性水平上獲得90％的統(tǒng)計(jì)效力，檢驗(yàn)出在持續(xù)應(yīng)答率上10％的差別（40％對(duì)50％）。主要是比較高劑量聚乙二醇干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林與普通干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林兩治療組間的差別。如果這兩組間差異顯著，再比較低劑量聚乙二醇干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林與普通干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林兩治療組間的差別。利用對(duì)數(shù)回歸分析，配對(duì)比較治療的作用、分層指標(biāo)基因型（1型對(duì)非1型）的影響、有無肝硬化的影響。
正如前面的方案中說明的那樣，除組織學(xué)積分的改變外，所有安全性及療效的分析都包括所有病人，這些病人接受至少一個(gè)劑量的治療藥物。相對(duì)基線值的組織學(xué)積分改變來自治療前與治療后的兩次肝活檢標(biāo)本。利用配對(duì)t檢驗(yàn)檢測(cè)每組內(nèi)組織學(xué)積分改變的顯著性。
利用對(duì)數(shù)回歸分析檢驗(yàn)患者基線特征與不同方案治療后持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)率之間的關(guān)系。運(yùn)用單變量對(duì)數(shù)回歸分析確認(rèn)已知的預(yù)測(cè)因素的重要性。為了評(píng)估這些因素的獨(dú)立性，對(duì)單變量分析中具有顯著性的因素又進(jìn)行了后向消除程序。文章中所有p值都是雙側(cè)性的。
結(jié)果
病人特征
1998年3月開始入組病人，2000年10月試驗(yàn)結(jié)束。共篩選2316例，入組并治療了1530例（圖1）。所有療效和安全性分析都基于這1530例患者，這些病人接受至少一個(gè)劑量的治療藥物。
圖1：
各組間基線宿主及病毒特征相似（表1）。基因1型、高病毒負(fù)荷、肝硬化比例，性別、年齡分布及其它特征分布與以前報(bào)告的人群分布特征相似。
表1：病人的基線特征
特征 高劑量佩樂能
加利巴韋林
(n=511) 低劑量佩樂能
加利巴韋林
(n=514) 普通干擾素
加利巴韋林
(n=505)
基本特征
平均年齡（范圍）
男/女
平均體重（范圍）(kg)
43(21-68)
321/190
82(43-159)
44(22-67)
346/168
83(38-181)
43(22-68)
336/169
82(43-163)
中位ALT(´正常上限)
ALT
AST
2.3(0.81-13.3)
1.5(0.58-10.1)
2.4(1.02-19.9)
1.7(0.56-11.0)
2.3(1.02-21.8)
1.6(0.59-19.9)
血清HCV RNA水平
幾何平均拷貝數(shù)/mL´106
>2´106拷貝/mL病例數(shù)
2.7
351(69%)
2.7
345(67%)
2.8
344(68%)
平均(SD)干擾素治療時(shí)間(年)＊ 19.5(9.3) 19.0(9.6) 19.4(9.7)
感染源
輸血
靜脈注射毒品
散發(fā)/未知
114(22%)
315(62%)
82(16%)
105(20%)
337(66%)
72(14%)
101(20%)
326(65%)
78(15%)
基因型
1
2/3
4、5、6
348(68%)
148(29%)
16(3%)
349(68%)
154(30%)
12(2%)
343(68%)
146(29%)
16(3%)
組織學(xué)
平均(SD)基線Knodell炎癥積分
橋狀纖維化/肝硬化
7.5(2.5)
136/469(29%)
7.9(2.3)
146/491(30%)
7.8(2.5)
132/468(28%)
除非另外說明，所列數(shù)據(jù)指參加試驗(yàn)的人數(shù)。* 根據(jù)輸血日期或第一次暴露給靜脈傳染源后的推測(cè)。傳染源不明或散發(fā)病例的感染時(shí)間無法計(jì)算。
應(yīng)答情況
高劑量1.5mg/kg聚乙二醇干擾素α-2b組的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率（SVR）明顯高于另外兩組（54％對(duì)47％，見表2），對(duì)最常見也最難治的基因1型的療效最顯著。三組治療結(jié)束時(shí)的生化應(yīng)答率（ALT）相似：高劑量組、低劑量組及普通干擾素組分別為65％、63％及69％。高劑量組的持續(xù)生化學(xué)應(yīng)答率（54％）高于低劑量組（48％）及普通干擾素組（47％）。
表2：治療及隨訪結(jié)束時(shí)病毒學(xué)應(yīng)答率
終點(diǎn) 持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率 與普通干擾素比較的P值
高劑量佩樂能 低劑量佩樂能 普通干擾素 高劑量佩樂能 低劑量佩樂能
所有病人
治療結(jié)束：所有病人
隨訪結(jié)束時(shí)SVR
65%(333/511)
54%(274/511)
56%(289/514)
47%(244/514)
54%(271/505)
47%(235/505)
<0.001*
0.01†
0.41*
0.73†
不同基因型SVR
1
2/3
4/5/6
42%(145/348)
82%(121/147)
50%(8/16)
34%(118/349)
80%(122/153)
33%(4/12)
33%(114/343)
79%(115/146)
38%(6/16)
0.02*
0.46*
0.72*
0.94*
0.89*
>0.99*
不同基線HCV的SVR
>2´106/mL
£2´106/mL
42%(149/351)
78%(125/160)
42%(144/345)
59%(100/169)
42%(145/344)
56%(90/161)
0.94*
<0.01*
0.94*
0.58*
不同纖維化的SVR
無/極輕度
橋狀纖維化/肝硬化
57%(189/333)
44%(60/136)
51%(175/345)
43%(63/146)
49%(164/336)
41%(54/132)
0.04*
0.62*
0.65*
0.72*
* Fisher’s exct test †對(duì)數(shù)回歸
幾乎所有獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的病人ALT值在隨訪結(jié)束時(shí)都轉(zhuǎn)為正常：高劑量組、低劑量組及普通干擾素組分別為97％、92％及97％。所有治療組中病毒清除后又在隨期間復(fù)發(fā)的患者比例都較低（分別為18％、16％、14％）。
同普通干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林一樣，聚乙二醇干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林患者在12周、或24周時(shí)獲得遲發(fā)病毒清除并隨后獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答。高劑量聚乙二醇干擾素α-2b組中，治療12周時(shí)HCV RNA第一次轉(zhuǎn)陰的患者，75％獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答，治療24周時(shí)HCV RNA第一次轉(zhuǎn)陰的患者32％獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答。早前普通干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林的研究表明，總體上，如果病人在第24周時(shí)沒有應(yīng)答，就不會(huì)獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答；在聚乙二醇干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林治療中也觀察到同樣的應(yīng)答方式，治療24周后第一次HCV RNA轉(zhuǎn)陰的患者，極少獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（高劑量組、低劑量組、普通干擾素組分別為4、0、1例）。
共1034例（68％）完成治療前、后兩次肝穿，三個(gè)治療組的肝組織炎癥都有改善（見表3）。持續(xù)應(yīng)答者的組織學(xué)改善最明顯，無論哪一治療組，持續(xù)應(yīng)答者的組織學(xué)改善率都達(dá)到90％。而44％（205/464）的非應(yīng)答者也有不同程度的組織學(xué)改善。每個(gè)治療組中20％患者有纖維化程度改善。
表3：組織學(xué)應(yīng)答(治療前、后肝活檢標(biāo)本對(duì)比)
炎癥* 纖維化†
高劑量佩樂能
(n=339) 低劑量佩樂能
(n=361) 普通干擾素
(n=334) 高劑量佩樂能
(n=339) 低劑量佩樂能
(n=361) 普通干擾素
(n=334)
所有病人
組織學(xué)改善
平均變化
68%(232/339)
-3.4
70%(254/361)
-3.4
69%(/)
-3.4
21%(71/333)
-0.1
19%(69/361)
-0.2
20%(66/328)
-0.2
SVR病人
組織學(xué)改善
平均變化
90%(178198/)
-5.2
90%(171/191)
-5.3
91%(164/181)
-5.3
26%(51/195)
-0.3
21%(40/191)
-0.3
21%(37/178)
-0.2
非SVR病人
組織學(xué)改善
平均變化
38%(54/141)
-0.8
49%(83/170)
-1.3
44%(68/153)
-1.1
14%(20/138)
-0.2
17%(29/170)
-0.1
19%(29/150)
-0.1
*炎癥改善定義為Knodell炎癥積分下降³2(I+II+III) †纖維化改善的定義為Knodell纖維化積分下降³1(IV)‡基線Knodell纖維化積分為0的病人除外
影響持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR）的因素
為檢驗(yàn)影響持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的潛在重要預(yù)測(cè)因素，所有治療組合并后，利用單變量對(duì)數(shù)回歸分析，首次對(duì)已知的應(yīng)答影響因素進(jìn)行了獨(dú)立分析，這些因素包括HCV基因型、基線病毒負(fù)荷量、肝硬化、年齡、性別、基線體重等。HCV基因型（非基因1型），基線病毒負(fù)荷量（log;低病毒負(fù)荷），基線體重（體重較輕）及年齡（年齡較輕）明顯與持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率（SVR）有前（p<0.0001），性別同樣是重要影響因素（p＝0.01），有無肝硬化也是影響因素，但影響程度略輕（p＝0.07）。由于治療前只有5-7%的病人有肝硬化，該分析可能不足以敏感到澄清肝硬化與持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率間的關(guān)第。然而，沒有橋狀纖維化／肝硬化與持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率顯著相關(guān)（p＝0.001）。為進(jìn)一步評(píng)估這些因素的獨(dú)立性，又采用了反向消除程序（backward elimination procedure）。除性別外，全部單變量分析發(fā)現(xiàn)的預(yù)測(cè)因素都保留在最終的多變量分析模型中。特別說明的是，盡管體重仍是影響因素（p＝0.03），但當(dāng)將體重考慮在內(nèi)時(shí)，性別就不再是顯著的預(yù)測(cè)因素（p＝0.35）。
由于早前的研究表明，干擾素α-2b，3MIU，每周3次時(shí)，體重輕的病人的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率高于體重大的病人，因此，聚乙二醇干擾素α-2b的劑量按病人的體重計(jì)算。在本研究中，對(duì)數(shù)回歸分析表明，基線體重是持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率的重要影響因素。在高劑量聚乙二醇干擾素α-2b組中，所有病人的利巴韋林只有一個(gè)劑量（800mg），可以用于分析利巴韋林的劑量按體重調(diào)整后的影響。
利用對(duì)數(shù)回歸分析對(duì)聚乙二醇干擾素α-2b和利巴韋林的劑量與持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率的關(guān)系做進(jìn)一步分析。聚乙二醇干擾素α-2b的兩種劑量做為分類變量，利巴韋林劑量做為連續(xù)變量，每個(gè)病人劑量表示為mg/kg。結(jié)果表明，兩種藥物的劑量都很重要，都是SVR的顯著預(yù)測(cè)因素（高劑量比低劑量聚乙二醇干擾素α-2b的OR 1.7, p=0.002，利巴韋林劑量的斜率0.07, p=0.015）。因此，持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率的可能性隨利巴韋林劑量的增加而增加。同樣，當(dāng)利巴韋林的劑量按體重調(diào)節(jié)，以mg/kg計(jì)算時(shí)，與低劑量聚乙二醇干擾素α-2b相比，高劑量聚乙二醇干擾素α-2b（OR＝1.7）的作用大于根據(jù)隨機(jī)結(jié)果初步分析所獲得的估計(jì)值（OR＝1.3）。
為了解釋兩種藥物間可能的相互作用，分析模型中包括兩種藥物的積。圖2是擬合回歸線，表明應(yīng)答率（移動(dòng)平均數(shù)）在利巴韋林的劑量達(dá)到13mg/kg前，基本上隨利巴韋林劑量的增加而增加；利巴韋林的劑量在13－15mg/kg之間時(shí)，應(yīng)答率保持不變，，雖然病例數(shù)較少，但可以看出當(dāng)利巴韋林的劑量＞15mg/kg后，應(yīng)答率并不增加。基于上述結(jié)果，本試驗(yàn)中準(zhǔn)確、安全而有效的利巴韋林的劑量范圍是11－15mg/kg。因此，對(duì)平均體重為75公斤的男性，利巴韋林的劑量按10.6mg/kg，13.2mg/kg，15mg/kg計(jì)算，則每天的劑量分別為800、1000、1200mg。表4列出利巴韋林劑量按體重給藥時(shí)，不同治療組或不同分層因素的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率（£10.6mg/kg或＞10.6mg/kg）。當(dāng)利巴韋林劑量＞10.6mg/kg時(shí)，所有治療組的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率都較高，10.6mg/kg是最佳利巴韋林劑量的下限。對(duì)利巴韋林劑量＞10.6mg/kg的基因1型丙肝，高劑量聚乙二醇干擾素α-2b組的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率高于其它兩組。
表4:不同治療組按治療前變量及利巴韋林劑量分類的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率
高劑量佩樂能 低劑量佩樂能 普通干擾素
所有病人
所有病人
利巴韋林£10.6mg/kg
利巴韋林>10.6mg/kg
54%(274/511)
50%(160/323)
61%(114/188)
47%(244/514)
41%(13/32)
48%(231/482)
47%(235/505)
27%(6/22)
47%(229/483)
基因1型
所有病人
利巴韋林£10.6mg/kg
利巴韋林>10.6mg/kg
42%(145/348)
38%(87/226)
48%(58/122)
34%(118/349)
25%(5/20)
34%(113/329)
33%(114/343)
20%(3/15)
34%(111/328)
基因2或3型
所有病人
利巴韋林£10.6mg/kg
利巴韋林>10.6mg/kg
82%(121/147)
79%(70/89)
88%(51/58)
80%(122/153)
73%(8/11)
80%(114/142)
79%(115/146)
50%(3/6)
80%(112/140)
無/極輕纖維化
所有病人
利巴韋林£10.6mg/kg
利巴韋林>10.6mg/kg
57%(189/333)
54%(113/209)
61%(76/124)
51%(175/345)
40%(8/20)
51%(167/325)
49%(164/336)
22%(2/9)
50%(162/327)
橋狀纖維化/肝硬化
所有病人
利巴韋林£10.6mg/kg
利巴韋林>10.6mg/kg
44%(60/136)
39%(36/92)
55%(24/44)
43%(63/145)
42%(5/12)
43%(58/134)
41%(54/132)
25%(3/12)
43%(51/120)
其它預(yù)后或潛在混雜因素
擬合回歸線及應(yīng)答率表明，加大利巴韋林的劑量到與其它兩組同樣的劑量，10001200mg/kg，可以增加高劑量聚乙二醇干擾素α-2b治療組的SVR的概率。但由于這些分析并非基于隨機(jī)分組間的直接比較，我們必須評(píng)估在重要預(yù)測(cè)因素上的不平衡，以免造成對(duì)治療作用分析的偏差。一個(gè)明顯的影響因素就是性別，由于女性的體重一般小于男性，因此，每公斤體重接受了更高劑量的利巴韋林。
在考慮了潛在混雜因素后，為進(jìn)一步確定治療的作用，利用了多變量回歸分析方法。除HCV基因型，基線病毒負(fù)荷量外，每個(gè)分析都包括治療的作用、干擾素劑量（1.5mg/kg/周對(duì)其它劑量組）、利巴韋林劑量（mg/kg）。每次增加一個(gè)上面提到的潛在混雜因素（性別、年齡、橋狀纖維化／肝硬化）。在每種情況下，考慮了所有其它因素后，兩種治療作用（聚乙二醇干擾素α-2b和利巴韋林）都具有顯著性，而且，基因型及基線病毒負(fù)荷量都是應(yīng)答的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素（p<0.0001）。當(dāng)利巴韋林的劑量表示為mg/kg時(shí)，性別不是顯著影響因素（p=0.54）。與此相似，利巴韋林劑量按體重標(biāo)準(zhǔn)化后（mg/kg），體重不再是顯著影響因素（p=0.3）。年齡和存在橋狀纖維化／肝硬化仍是應(yīng)答的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素（p<0.01）。
安全性評(píng)估
與普通干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林相比，聚乙二醇干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林的不良反應(yīng)相似，沒有特有的新不良反應(yīng)發(fā)生（表5）。
表5：治療期間停藥、減量及不良反應(yīng)的發(fā)生率
不良反應(yīng) 病人百分比
高劑量佩樂能
加利巴韋林
(n=511) 低劑量佩樂能
加利巴韋林
(n=514) 普通干擾素
加利巴韋林
(n=505)
因任何不良反應(yīng)停藥 14 13 13
因任何不良反應(yīng)減量
貧血
中性粒細(xì)胞減少 42
9
18 36
12
10 34
13
8
流感樣癥狀
虛弱
乏力
發(fā)熱
頭痛
強(qiáng)直
體重下降
眩暈
關(guān)節(jié)痛
肌骨胳痛
肌痛
18
64
46
62
48
29
21
34
21
56
16
62
44
58
45
17
21
34
17
48
18
60
33
58
41
20
17
28
19
50
胃腸道癥狀
厭食
腹瀉
惡心
嘔吐
32
22
43
14
29
16
36
14
27
17
33
12
精神癥狀
注意力下降
抑郁
易怒
17
31
40
35
16
29
40
34
21
34
41
34
呼吸道癥狀
咳嗽
呼吸困難
17
26
15
23
13
24
皮膚癥狀
騷癢
皮疹
皮膚干燥
注射部位炎癥
注射部位反應(yīng)
36
29
24
24
25
58
29
26
22
18
27
59
32
28
23
23
18
36
表中所列不良反應(yīng)發(fā)生率至少10％
高劑量聚乙二醇干擾素α-2b組的流感樣癥狀發(fā)生率高于普通干擾素α-2b，可能是由于高劑量聚乙二醇干擾素α-2b相當(dāng)于更高劑量的普通干擾素α-2b。以前報(bào)告的聚乙二醇干擾素α-2b單藥治療中，與普通干擾素α-2b相比，注射部位反應(yīng)的發(fā)生率明顯增加。但不論是普通干擾素α-2b還是聚乙二醇干擾素α-2b，所有病例的反應(yīng)都相似。典型反應(yīng)是輕度、非治療限制性局部紅斑。
貧血是利巴韋林眾所周知的不良反應(yīng)，本研究觀察到的發(fā)生模式與以前的報(bào)道相似，最佳治療組，聚乙二醇干擾素α-2b，1.5mg/kg聯(lián)合利巴韋林組的血紅蛋白無明顯下降，三組在第4－8周時(shí)的平均下降程度相同（25g/L）。高劑量聚乙二醇干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林組，血紅蛋白降至100g/L以下，需要減量的發(fā)生率為9％，而普通干擾素α-2b組是13％。因貧血而停藥者罕見。
高劑量聚乙二醇干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林方案中，因中性粒細(xì)胞減少需要減量的頻率為18％，而與普通干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林是8％。但需要停藥停藥的不到1％，表明研究方案中的劑量調(diào)整方案給患者提供了良好的保護(hù)作用。聯(lián)合治療對(duì)血小板計(jì)數(shù)的影響反映了干擾素α-2b與利巴韋林之間的平衡，干擾素減少血小板計(jì)數(shù)，而利巴韋林與反應(yīng)性血小板增多有關(guān)。高劑量聚乙二醇干擾素α-2b組因血小板計(jì)數(shù)減少而按研究方案減量的發(fā)生率是3％，而普通干擾素α-2b組的發(fā)生率是1％。沒有病人因血小板減少而停藥。
試驗(yàn)期間沒有顯著ALT增加（超過基線值的5倍以上），ALT增加超過2倍基線值以上的情況也不多見，高劑量聚乙二醇干擾素α-2b、低劑量聚乙二醇干擾素α-2b及普通干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林三組的發(fā)生率分別為3％、2％及1％。
各試驗(yàn)組中利巴韋林劑量＞10.6mg/kg的患者，安全性相似。只有少數(shù)幾個(gè)不良事件較為常見（相差＞10％），如乏力、體重下降、惡心及脫發(fā)。
利巴韋林劑量＞10.6mg/kg的患者，高劑量聚乙二醇干擾素α-2b減量的發(fā)生率高于普通干擾素α-2b（49％對(duì)34％），聚乙二醇干擾素α-2b減量多數(shù)是由于中性粒細(xì)胞減少。相比之下，兩組的停藥率基本相似，分別為14％和13％。高劑量聚乙二醇干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林劑量＞10.6mg/kg的患者，血紅蛋白降至100g/L或由于貧血需要減量的發(fā)生率不高，程度也不嚴(yán)重。
討論
當(dāng)今慢性丙肝的標(biāo)準(zhǔn)初始治療方案是干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林。在本研究中，標(biāo)準(zhǔn)治療方案的應(yīng)答率是47％，雖然在基因1型病人數(shù)、高基線病毒負(fù)荷量、纖維化／肝硬化明顯等方面相似，但高于先前報(bào)道的大規(guī)模臨床試驗(yàn)的結(jié)果（38－41％）。因此，高應(yīng)答率不能用病人選擇來解釋。
在另一個(gè)新近類似研究中，普通干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林治療48周的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率達(dá)到46％。與已有的普通干擾素α-2b加利巴韋林做初始治療的報(bào)告相比，我們注意到，本試驗(yàn)中調(diào)整劑量的病人更多，而幾乎沒有停藥的。這種差別提示可能存在聯(lián)合方案給藥的學(xué)習(xí)曲線，這可以解釋較高的應(yīng)答率。
在該大樣本、隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，與標(biāo)準(zhǔn)干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林治療相同療程相比，聚乙二醇干擾素α-2b，1.5mg/kg，每周一次，聯(lián)合利巴韋林，治療48周的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率顯著提高。帶來的收益是肝臟炎癥程度下降，尤其是獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的病人。應(yīng)答率的改善部分原因是治療期間病毒清除的病人數(shù)增加，部分原因是治療停止后復(fù)發(fā)率的降低。本研究中的復(fù)發(fā)率也低于以前標(biāo)準(zhǔn)干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林研究報(bào)告中的數(shù)字。
干擾素α-2b被聚乙二醇修飾后，半衰期延長(zhǎng)，藥代動(dòng)力學(xué)改善。改善后的優(yōu)勢(shì)也體現(xiàn)在臨床試驗(yàn)之中。本研究中，高劑量聚乙二醇干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林，治療48周的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率達(dá)到54％。明顯高于標(biāo)準(zhǔn)干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林組（47％）及低劑量聚乙二醇干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林組（也是47％）。
高劑量聚乙二醇干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林的療效對(duì)基因1型丙肝最明顯（42％）。較普通干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林治療48周時(shí)的29－33％的應(yīng)答率有明顯提高。基因2／3型的應(yīng)答率相似，三組都高達(dá)80％。因此，聚乙二醇干擾素α-2b對(duì)這類病人的主要益處在于用藥的方便性，與隔天一次相比，只需每周一次給藥，也可能帶來更好的順應(yīng)性。先前普通干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林研究表明，基因2／3型的療程只需24周。本試驗(yàn)對(duì)所有病人都治療48周，一項(xiàng)檢驗(yàn)24周療程是否可以獲得同樣療效的臨床試驗(yàn)已經(jīng)啟動(dòng)。
聚乙二醇干擾素α-2b加利巴韋林的不良反應(yīng)與普通干擾素α-2b加利巴韋林相似。鑒于干擾素的劑量較高，高劑量聚乙二醇干擾素α-2b組流感樣癥狀的發(fā)生率增加在預(yù)料之中。沒有新的不良反應(yīng)發(fā)生，但高劑量聚乙二醇干擾素α-2b組需要?jiǎng)┝空{(diào)整的病人較多，尤其是由于中性粒細(xì)胞減少。
本研究中，聚乙二醇干擾素α-2b的最佳劑量按病人的體重計(jì)算，這樣做的根據(jù)是先前普通干擾素α-2b單藥治療的研究中，應(yīng)答率與體重明顯相關(guān)。在聚乙二醇干擾素的研究中，體表面積同樣對(duì)持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答有顯著影響。本試驗(yàn)中，利巴韋林的劑量按體重表示為mg/kg，也是與持續(xù)應(yīng)答相關(guān)的獨(dú)立因素。當(dāng)利巴韋林的劑量按體重?fù)Q算后，相對(duì)應(yīng)的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率明顯高于隨機(jī)分析的應(yīng)答率。高劑量聚乙二醇干擾素α-2b治療組中，獲得最佳應(yīng)答率的病人的利巴韋林劑量也超過10.6mg/kg（或者說，75kg體重的人，每天劑量超過800mg）。目前，一項(xiàng)比較聚乙二醇干擾素α-2b和利巴韋林劑量都按體重給藥的前瞻性臨床試驗(yàn)正在美國(guó)進(jìn)行，聚乙二醇干擾素α-2b劑量為1.5mg/kg。
本研究中，遲發(fā)性病毒清除與最終持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答間不相關(guān)。403例聚乙二醇干擾素α-2b治療的患者中，只有1例在治療24周時(shí)HCV RNA仍為陽性的病人獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR），這一結(jié)果與以前普通干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林的研究結(jié)果一致。這一結(jié)果支持以下推薦方案，即基因1型病人如果在24周時(shí)仍有持續(xù)病毒血癥，應(yīng)考慮停藥。但是，這種治療策略沒有考慮這樣的因素，就是干擾素治療的丙肝患者盡管血清HCV RNA沒有清除，或者轉(zhuǎn)氨酶沒有正常，但仍能獲得短期的組織學(xué)改善。進(jìn)一步的前瞻性試驗(yàn)正在進(jìn)行，目的是觀察干擾素的潛在抗纖維化作用在阻止疾病和纖維化進(jìn)展上到底有沒有價(jià)值。
正如以前的研究那樣，隨訪期間有5％的病人持續(xù)ALT增高，但他們的血清HCV RNA已經(jīng)清除，因此，仍被認(rèn)為是持續(xù)應(yīng)答者。為什么會(huì)出現(xiàn)這種不一致的結(jié)果尚不清楚，位早先的研究表明，部分病人可能有肝脂肪變性或其它導(dǎo)致生化指標(biāo)持續(xù)異常的原因。
根據(jù)本試驗(yàn)的結(jié)果，適合治療的慢性丙肝患者，最有效的初始治療方案是聚乙二醇干擾素α-2b，1.5mg/kg，每周一次，聯(lián)合利巴韋林。由于應(yīng)答率提高及更加方便的每周一次給藥方案，該方案將取代現(xiàn)在的普通干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林，成為新的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。
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