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厄洛替尼(特羅凱)最新研究進展評述
- 來源： 中國醫學論壇報 作者：百濟動態 瀏覽： 發布時間：2008/10/16 10:30:00
厄洛替尼自2005年9月率先在歐盟獲準用于非小細胞肺癌(NSCLC)的二、三線治療以來,迄今已在全球多個國家積累了3年的臨床應用經驗,并有多項臨床研究完成或正在進行。在今年9月召開的歐洲腫瘤內科學會(ESMO)大會上,有42項涉及厄洛替尼的臨床研究數據公布,涵蓋非小細胞肺癌一線治療,以TRUST研究為代表的非小細胞肺癌二、三線治療,與放療聯合以及分子生物學相關研究等多個領域,如此豐碩的成果也集中體現了厄洛替尼在全球肺癌治療領域中得到廣泛應用的現狀。本文謹將今年ESMO大會上公布的一部分厄洛替尼相關臨床研究加以整理,供國內同道參考。
一線治療
老年晚期患者
老年非小細胞肺癌患者常難以耐受化療,使用表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)進行一線治療的療效和安全性有重要的臨床意義。
TRUST研究老年一線亞組分析顯示,平均年齡達78歲的478例老年患者使用厄洛替尼作一線治療,疾病控制率(DCR)高達77%,中位無進展生存期(PFS)達19.7周,療效令人印象深刻。安全性方面,與治療相關的3~5級不良反應發生率僅為3%,因毒性反應停藥或減量的患者分別為4%和24%,表明大部分老年患者使用厄洛替尼安全性良好,較重的不良反應即使發生,多數也可在減量后緩解。
這些數據令人振奮之處在于,一方面近八成的老年患者可從厄洛替尼治療中獲益,19.7周的PFS也較為可觀(近期發表的培美曲塞聯合或不聯合吉西他濱一線治療老年非小細胞肺癌的PFS為14周);另一方面不良反應發生率低且可控制,使厄洛替尼用于老年患者的安全性得到較好保障,提示厄洛替尼可以作為老年非小細胞肺癌患者合理的一線治療選擇。
EGFR基因突變者
一項西班牙進行的多中心臨床研究自2312例Ⅳ期非小細胞肺癌患者中篩選出EGFR基因19外顯子發生D746-750缺失或21外顯子發生L858R突變的患者,并給予厄洛替尼治療,共有165例患者可評價療效。
結果顯示,總緩解率高達73.1%,其中13.2%的患者發生完全緩解(CR)。研究期間僅有10.5%的患者發生疾病進展。患者總體中位生存時間(MST)達24個月,其中19外顯子缺失和21外顯子突變者MST分別達到27和16個月。多變量分析顯示,體能狀態(PS)評分>2分和發生腦轉移與預后不良相關。
該研究提示,對于EGFR基因19和21外顯子發生突變的非小細胞肺癌患者,給予厄洛替尼治療可獲得很高的緩解率和較長的生存時間,此類患者一線使用厄洛替尼效果更佳,體能狀況較好、尚未發生腦轉移者尤其不應放棄厄洛替尼治療的機會。
聯合放療
放療作為肺癌常用的治療手段,如能與厄洛替尼進行聯合或序貫治療,將提供更多的治療模式供臨床選擇。
今年ESMO公布的兩項研究涉及這一領域。其一分析了18例無法手術的ⅢA~ⅢB期非小細胞肺癌患者(PS 0~2分),在接受同步放化療之后未發生疾病進展者以150 mg/d的劑量進行6個月的厄洛替尼維持治療并評估療效。
結果表明,接受厄洛替尼維持治療者有近30%發生客觀緩解,DCR高達88.9%;18例患者中因毒性停藥的患者僅3例,表明Ⅲ期非小細胞肺癌患者標準同步放化療后以厄洛替尼作維持治療有效且并未增加毒性。
另一項研究比較了單純放療與放療聯合厄洛替尼治療Ⅰ~ⅢA期非小細胞肺癌的效果,結果顯示,聯合厄洛替尼并未增加照射區域的不良反應,DCR達83.3%,高于單純放療組;疾病進展率也低于單純放療,提示對不宜化療的Ⅰ~ⅢA期非小細胞肺癌患者,放療基礎上加用厄洛替尼可行且耐受性良好。
二線治療
TRUST研究數據更新
TRUST研究是一項開放性多中心Ⅳ期臨床研究,旨在為既往至少一次標準方案放化療后疾病進展或不適宜進行放化療的晚期非小細胞肺癌患者提供厄洛替尼治療并分析其療效與安全性。本屆ESMO大會上,TRUST研究發布了更新的數據,引起與會者廣泛關注。
截至2008年2月,全球共有7043例ⅢB~Ⅳ期非小細胞肺癌患者納入TRUST研究,其中男性占61%,白種人和亞洲人分別占73%和20%,腺癌和鱗癌的比例分別為55%和24%,患者構成狀況與臨床實踐中的情況近似。
在可評估療效的5567例患者中,DCR為69%,1年生存率為38%, PFS為14.3周。亞組分析顯示,PS評分為0~1分的患者中,PFS可達15.9周,優于PS 2~3分者;有皮疹者PFS達18.1周,顯著優于無皮疹者的8.1周,與既往經驗一致。
截至2007年10月,發生與厄洛替尼相關的不良反應并超過1次的比例為11%,其中嚴重者僅4%;因厄洛替尼相關毒性而中斷給藥的僅有5%。最常見的不良反應是已知的皮疹,約70%,其中絕大部分為1/2級。
同時公布的TRUST研究歐洲人群和以色列亞組分析在總生存期(OS)、DCR、PFS、一年生存率和不良反應方面均與TRUST總體數據近似。
TRUST研究亞組分析
不同臨床特征和分子標志物狀況對厄洛替尼的療效的影響如何,一直是肺癌治療實踐中令人感興趣的課題。
TRUST研究臨床特征亞組分析在ESMO大會上新發表的數據(見表)顯示,無論性別、吸煙狀態和病理類型如何,使用厄洛替尼的DCR都在50%以上,其中不吸煙的女性非鱗癌患者DCR高達80%,而吸煙的男性鱗癌患者也可獲得近70%的DCR。不吸煙、非鱗癌亞組的PFS達28周,顯著優于其他亞組。
這些新數據進一步證實了BR.21研究的結果,顯示厄洛替尼可使各種臨床特征的患者廣泛獲益;同時我們在解讀這些數據時應當注意,厄洛替尼在優勢人群亞組中表現出更好生存獲益,但在非安慰劑對照的研究中,尚不能明確這些特征的預測及預后價值,提示我們不應僅根據臨床特征而放棄為患者使用厄洛替尼的機會。
本屆ESMO大會上,5家參加TRUST研究的中心聯合報道了其入組患者按多種分子標志物分層的亞組分析。在可評價療效的155例患者中,DCR為70%,PFS為17.3周,與總體結果相仿;按EGFR蛋白表達[免疫組化(IHC)測定]、拷貝擴增狀態[熒光原位雜交(FISH)測定]、EGFR突變和KRAS突變狀態進行分層,結果發現僅EGFR突變狀態對PFS、OS和緩解率有顯著影響,而其他指標對療效的影響均不顯著。耐人尋味的是,KRAS突變陽性的患者也有3例PR,8例SD,這與KRAS突變者EGFR-TKI治療預后不良的既往經驗產生了一定反差。這些數據提示,盡管EGFR蛋白表達、拷貝擴增、KRAS突變狀態等分子標志物特征與厄洛替尼療效具有一定相關性,但僅有EGFR突變狀態與厄洛替尼治療的生存結果顯著相關,其他分子標志物特征的臨床指導意義尚不充分。
小結
一線治療
老年晚期患者
老年非小細胞肺癌患者常難以耐受化療,使用表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)進行一線治療的療效和安全性有重要的臨床意義。
TRUST研究老年一線亞組分析顯示,平均年齡達78歲的478例老年患者使用厄洛替尼作一線治療,疾病控制率(DCR)高達77%,中位無進展生存期(PFS)達19.7周,療效令人印象深刻。安全性方面,與治療相關的3~5級不良反應發生率僅為3%,因毒性反應停藥或減量的患者分別為4%和24%,表明大部分老年患者使用厄洛替尼安全性良好,較重的不良反應即使發生,多數也可在減量后緩解。
這些數據令人振奮之處在于,一方面近八成的老年患者可從厄洛替尼治療中獲益,19.7周的PFS也較為可觀(近期發表的培美曲塞聯合或不聯合吉西他濱一線治療老年非小細胞肺癌的PFS為14周);另一方面不良反應發生率低且可控制,使厄洛替尼用于老年患者的安全性得到較好保障,提示厄洛替尼可以作為老年非小細胞肺癌患者合理的一線治療選擇。
EGFR基因突變者
一項西班牙進行的多中心臨床研究自2312例Ⅳ期非小細胞肺癌患者中篩選出EGFR基因19外顯子發生D746-750缺失或21外顯子發生L858R突變的患者,并給予厄洛替尼治療,共有165例患者可評價療效。
結果顯示,總緩解率高達73.1%,其中13.2%的患者發生完全緩解(CR)。研究期間僅有10.5%的患者發生疾病進展。患者總體中位生存時間(MST)達24個月,其中19外顯子缺失和21外顯子突變者MST分別達到27和16個月。多變量分析顯示,體能狀態(PS)評分>2分和發生腦轉移與預后不良相關。
該研究提示,對于EGFR基因19和21外顯子發生突變的非小細胞肺癌患者,給予厄洛替尼治療可獲得很高的緩解率和較長的生存時間,此類患者一線使用厄洛替尼效果更佳,體能狀況較好、尚未發生腦轉移者尤其不應放棄厄洛替尼治療的機會。
聯合放療
放療作為肺癌常用的治療手段,如能與厄洛替尼進行聯合或序貫治療,將提供更多的治療模式供臨床選擇。
今年ESMO公布的兩項研究涉及這一領域。其一分析了18例無法手術的ⅢA~ⅢB期非小細胞肺癌患者(PS 0~2分),在接受同步放化療之后未發生疾病進展者以150 mg/d的劑量進行6個月的厄洛替尼維持治療并評估療效。
結果表明,接受厄洛替尼維持治療者有近30%發生客觀緩解,DCR高達88.9%;18例患者中因毒性停藥的患者僅3例,表明Ⅲ期非小細胞肺癌患者標準同步放化療后以厄洛替尼作維持治療有效且并未增加毒性。
另一項研究比較了單純放療與放療聯合厄洛替尼治療Ⅰ~ⅢA期非小細胞肺癌的效果,結果顯示,聯合厄洛替尼并未增加照射區域的不良反應,DCR達83.3%,高于單純放療組;疾病進展率也低于單純放療,提示對不宜化療的Ⅰ~ⅢA期非小細胞肺癌患者,放療基礎上加用厄洛替尼可行且耐受性良好。
二線治療
TRUST研究數據更新
TRUST研究是一項開放性多中心Ⅳ期臨床研究,旨在為既往至少一次標準方案放化療后疾病進展或不適宜進行放化療的晚期非小細胞肺癌患者提供厄洛替尼治療并分析其療效與安全性。本屆ESMO大會上,TRUST研究發布了更新的數據,引起與會者廣泛關注。
截至2008年2月,全球共有7043例ⅢB~Ⅳ期非小細胞肺癌患者納入TRUST研究,其中男性占61%,白種人和亞洲人分別占73%和20%,腺癌和鱗癌的比例分別為55%和24%,患者構成狀況與臨床實踐中的情況近似。
在可評估療效的5567例患者中,DCR為69%,1年生存率為38%, PFS為14.3周。亞組分析顯示,PS評分為0~1分的患者中,PFS可達15.9周,優于PS 2~3分者;有皮疹者PFS達18.1周,顯著優于無皮疹者的8.1周,與既往經驗一致。
截至2007年10月,發生與厄洛替尼相關的不良反應并超過1次的比例為11%,其中嚴重者僅4%;因厄洛替尼相關毒性而中斷給藥的僅有5%。最常見的不良反應是已知的皮疹,約70%,其中絕大部分為1/2級。
同時公布的TRUST研究歐洲人群和以色列亞組分析在總生存期(OS)、DCR、PFS、一年生存率和不良反應方面均與TRUST總體數據近似。
TRUST研究亞組分析
不同臨床特征和分子標志物狀況對厄洛替尼的療效的影響如何,一直是肺癌治療實踐中令人感興趣的課題。
TRUST研究臨床特征亞組分析在ESMO大會上新發表的數據(見表)顯示,無論性別、吸煙狀態和病理類型如何,使用厄洛替尼的DCR都在50%以上,其中不吸煙的女性非鱗癌患者DCR高達80%,而吸煙的男性鱗癌患者也可獲得近70%的DCR。不吸煙、非鱗癌亞組的PFS達28周,顯著優于其他亞組。
這些新數據進一步證實了BR.21研究的結果,顯示厄洛替尼可使各種臨床特征的患者廣泛獲益;同時我們在解讀這些數據時應當注意,厄洛替尼在優勢人群亞組中表現出更好生存獲益,但在非安慰劑對照的研究中,尚不能明確這些特征的預測及預后價值,提示我們不應僅根據臨床特征而放棄為患者使用厄洛替尼的機會。
本屆ESMO大會上,5家參加TRUST研究的中心聯合報道了其入組患者按多種分子標志物分層的亞組分析。在可評價療效的155例患者中,DCR為70%,PFS為17.3周,與總體結果相仿;按EGFR蛋白表達[免疫組化(IHC)測定]、拷貝擴增狀態[熒光原位雜交(FISH)測定]、EGFR突變和KRAS突變狀態進行分層,結果發現僅EGFR突變狀態對PFS、OS和緩解率有顯著影響,而其他指標對療效的影響均不顯著。耐人尋味的是,KRAS突變陽性的患者也有3例PR,8例SD,這與KRAS突變者EGFR-TKI治療預后不良的既往經驗產生了一定反差。這些數據提示,盡管EGFR蛋白表達、拷貝擴增、KRAS突變狀態等分子標志物特征與厄洛替尼療效具有一定相關性,但僅有EGFR突變狀態與厄洛替尼治療的生存結果顯著相關,其他分子標志物特征的臨床指導意義尚不充分。
小結
以厄洛替尼為代表的EGFR-TKI類藥物極大程度地改變了非小細胞肺癌治療的面貌:廣泛的獲益給眾多的晚期患者展現了新的希望,良好的耐受性為不適宜化療的患者提供了安全的一線單藥治療選擇,分子標志物的預測價值使個體化治療成為可能,與化療聯合的可行性也為臨床提供了更多可選的治療模式。
本屆ESMO大會最新公布的諸多厄洛替尼臨床研究成果,為我們展現了多樣化的研究方向。期待國內同道共同在臨床實踐中總結我們自己的經驗并作出創新。
本屆ESMO大會最新公布的諸多厄洛替尼臨床研究成果,為我們展現了多樣化的研究方向。期待國內同道共同在臨床實踐中總結我們自己的經驗并作出創新。
TAG：厄洛替尼 特羅凱 非小細胞肺癌 老年非小細胞肺癌患者
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