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蘇肽生專題 >> 神經(jīng)生長因子和神經(jīng)節(jié)苷脂對新生鼠缺氧缺血性腦損傷海馬神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)作用
神經(jīng)生長因子和神經(jīng)節(jié)苷脂對新生鼠缺氧缺血性腦損傷海馬神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)作用
- 來源： 百濟(jì)新特藥房網(wǎng) 發(fā)布時(shí)間：2009-5-22 9:11:00
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缺氧缺血性腦損傷(hypoxic-ischemic brain injury，HIBI)是由于宮內(nèi)窘迫、新生兒窒息等引起的新生兒腦部嚴(yán)重?fù)p傷，有較高的發(fā)病率和病死率，也是導(dǎo)致智能落后和腦性癱瘓等兒童傷殘的主要原因。HIBI發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及多個(gè)環(huán)節(jié)，而凋亡是后期神經(jīng)細(xì)胞缺失和功能障礙的重要原因。細(xì)胞凋亡持續(xù)時(shí)間較長，給予適當(dāng)治療可逆轉(zhuǎn)凋亡的病理過程，從而改善預(yù)后。神經(jīng)生長因子(nerve growth factor，NGF)是一種神經(jīng)營養(yǎng)性因子，而神經(jīng)節(jié)苷脂 (ganglioside GM1)是內(nèi)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的前體增強(qiáng)劑。從理論角度分析，二者對HIBI后神經(jīng)系統(tǒng)功能恢復(fù)具有協(xié)同作用。因此有必要進(jìn)一步研究聯(lián)合應(yīng)用神經(jīng)生長因子和神經(jīng)節(jié)苷脂對HIBI后神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)作用。我們采用新生大鼠HIBI模型，觀察神經(jīng)生長因子、神經(jīng)節(jié)苷脂及神經(jīng)生長因子與神經(jīng)節(jié)苷脂聯(lián)合應(yīng)用對HIBI后海馬神經(jīng)細(xì)胞形態(tài)學(xué)、凋亡及其調(diào)控基因Bcl-2、Bax蛋白表達(dá)的變化，了解藥物治療對海馬神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)作用，初步探討聯(lián)合應(yīng)用神經(jīng)生長因子與神經(jīng)節(jié)苷脂對HIBI的保護(hù)作用及其可能機(jī)制。
目的
觀察聯(lián)用神經(jīng)生長因子(nerve growth factor，NGF)和神經(jīng)節(jié)苷脂(ganglioside GM1)對實(shí)驗(yàn)大鼠缺氧缺血性腦損傷的治療作用，探討其神經(jīng)保護(hù)的可能機(jī)制。
方法
120只新生鼠分為假手術(shù)組、缺氧缺血性腦損傷(hypoxie-is-chemic brain iniury，HIBI)組、神經(jīng)生長因子治療組、神經(jīng)節(jié)苷脂治療組和神經(jīng)生長因子+神經(jīng)節(jié)苷脂治療組。給藥后以HE染色觀察各組海馬區(qū)神經(jīng)細(xì)胞形態(tài)變化，免疫組化觀察Bcl-2、Bax蛋白表達(dá)，TUNEL法觀察海馬區(qū)神經(jīng)細(xì)胞凋亡情況。
結(jié)果
缺氧缺血后HIBI組海馬區(qū)病理變化明顯，藥物干預(yù)組上述變化減輕，合用組為著；假手術(shù)組海馬區(qū)Bcl-2表達(dá)較弱，HI(缺氧缺血 )后該區(qū)Bcl-2表達(dá)仍弱，Bax表達(dá)增強(qiáng)，出現(xiàn)凋亡細(xì)胞；藥物干預(yù)組-Bcl-2表達(dá)較HIBI組增強(qiáng)，Bax表達(dá)較HIBI組減弱(P<0.01)，凋亡細(xì)胞減少，合用組最明顯。
結(jié)論
HIBI后Bax蛋白表達(dá)增強(qiáng)，細(xì)胞凋亡增加。兩藥聯(lián)用可上調(diào)Bcl-2表達(dá)，下調(diào)Bax表達(dá)，使凋亡細(xì)胞減少，這可能是其治療新生兒缺氧缺血性腦損傷的機(jī)制之一。
討論
神經(jīng)生長因子（神經(jīng)生長因子）是神經(jīng)系統(tǒng)中最重要的生物活性物質(zhì)之一，具有增強(qiáng)神經(jīng)遞質(zhì)活性、促進(jìn)合成代謝，維持神經(jīng)細(xì)胞存活、生長、分化和成熟等生物學(xué)效應(yīng)。神經(jīng)節(jié)苷脂（神經(jīng)節(jié)苷脂）是大多數(shù)神經(jīng)元生存所必需的，它具有介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞，細(xì)胞與微生物以及細(xì)胞與基質(zhì)間的相互作用，可以調(diào)控細(xì)胞膜中蛋白質(zhì)的功能。研究表明，神經(jīng)生長因子和神經(jīng)節(jié)苷脂對缺氧缺血后神經(jīng)細(xì)胞凋亡均具有抑制作用。神經(jīng)生長因子是一種神經(jīng)營養(yǎng)性因子，而神經(jīng)節(jié)苷脂是內(nèi)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的前體增強(qiáng)劑。從理論角度分析，而這對HIBI后神經(jīng)系統(tǒng)功能恢復(fù)具有協(xié)同作用。
本實(shí)驗(yàn)從HIBI新生鼠海馬區(qū)形態(tài)學(xué)觀察到兩藥合用治療后海馬區(qū)神經(jīng)細(xì)胞損傷減輕，凋亡細(xì)胞明顯減少，凋亡調(diào)控基因Bcl-2、Bax蛋白表達(dá)改變，這表明合用神經(jīng)生長因子和神經(jīng)節(jié)苷脂具有較強(qiáng)的神經(jīng)保護(hù)作用，可聯(lián)合應(yīng)用神經(jīng)生長因子和神經(jīng)節(jié)苷脂對缺氧缺血性腦損傷進(jìn)行治療。此作用國內(nèi)外鮮有類似報(bào)道。根據(jù)本實(shí)驗(yàn)結(jié)果及相關(guān)文獻(xiàn)分析，聯(lián)合應(yīng)用神經(jīng)生長因子和神經(jīng)節(jié)苷脂的腦保護(hù)作用機(jī)制可能與增強(qiáng)TrkA受體的激活有關(guān)。神經(jīng)生長因子受體分為高親和力受體TrkA和地親和力受體P75NTR。TrkA是一種酪氨酸蛋白激酶受體，研究表明TrkA為形成高親和力結(jié)合位點(diǎn)以及介導(dǎo)神經(jīng)生長因子效應(yīng)所必需，被認(rèn)為是神經(jīng)生長因子的功能受體。TrkA主要在神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞上表達(dá)，神經(jīng)生長因子和TrkA結(jié)合后，通過多種途徑促進(jìn)神經(jīng)元存活。TrkA不僅能啟動(dòng)促進(jìn)細(xì)胞存活的信號(hào)，同時(shí)能抑制P75NTR啟動(dòng)的死亡信號(hào)。神經(jīng)節(jié)苷脂是大多數(shù)神經(jīng)元生存所必需的，它可能與神經(jīng)營養(yǎng)因子相互作用或激活與神經(jīng)營養(yǎng)因子相同的信號(hào)傳導(dǎo)通路有關(guān)。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，神經(jīng)節(jié)苷脂不僅與神經(jīng)生長因子有協(xié)同作用，能促進(jìn)神經(jīng)生長因子誘導(dǎo)的Trk受體的磷酸化，而且單獨(dú)使用也能激活Trk受體，如激活C6神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞膜上TrkA受體，激活小腦顆粒細(xì)胞膜上的TrkB受體，來防止興奮性氨基酸毒性作用引起的細(xì)胞凋亡。另外，神經(jīng)節(jié)苷脂也是Trk受體正常表達(dá)和發(fā)揮功能所必需的，因?yàn)樵谏窠?jīng)節(jié)苷脂缺失的NG細(xì)胞膜上無Trk受體，切神經(jīng)生長因子不能誘導(dǎo)其磷酸化；神經(jīng)節(jié)苷脂和Trk受體都位于細(xì)胞膜的GEM區(qū)，降低內(nèi)源性的神經(jīng)節(jié)苷脂含量，使磷酸化的TrkB含量也隨之降低。神經(jīng)生長因子還可減輕大鼠皮層損傷引起的神經(jīng)生化、形態(tài)學(xué)改變，改善行為障礙，如同時(shí)應(yīng)用神經(jīng)節(jié)苷脂可增強(qiáng)神經(jīng)生長因子的作用。神經(jīng)節(jié)苷脂的上述作用可能是通過增強(qiáng)神經(jīng)生長因子的高親和力受體TrkA受體二聚作用以及其自身磷酸化，即激活受體酪氨酸激酶而實(shí)現(xiàn)。此外，神經(jīng)節(jié)苷脂還能直接、緊密結(jié)合Trk受體，其效應(yīng)較神經(jīng)生長因子單獨(dú)引發(fā)的Trk自身磷酸化增加了3倍，受體激活可促發(fā)下游的信號(hào)通路而發(fā)揮增強(qiáng)神經(jīng)生長因子的作用。
TAG： 神經(jīng)生長因子 神經(jīng)節(jié)苷脂 神經(jīng)保護(hù)
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