2002年開始，Grimes等嘗試他克莫司軟膏(tacrolimus ointment)治療白癜風，獲得良好效果。他克莫司是一種免疫調節劑(immunomodulator，TIM)，屬于大環內酯類，主要用于治療濕疹。他克莫司為非激素類，可以通過抑制鈣調磷酸酶而選擇性作用于T淋巴細胞。因此，他克莫司治療白癜風的初步成功，為本病的治療開辟了一條新的道路，許多學者投身到該項研中，Kostovic更是認為這是白癜風治療的一個安全有效的選擇。綜述如下。

    1 他克莫司軟膏單一使用

    鑒于他克莫司的作用機理，Pearl等在2002年嘗試他克莫司軟膏治療白癜風患者。該研究小組選取了6例尋常型白癜風患者，年齡7～38歲，平均患病時間8a。其中4例使用O.03%的軟膏，其他2例使用0.1%的軟膏。治療時間為1～5個月。結果在治療到4周即有3例獲得中度至完全色素恢復。最終5例明顯改善，僅有1例輕度改善。雖然該試驗入選的病例數較少，但已經表明他克莫司軟膏在誘導白癜風患者色素恢復方面是有效的。2003年，Travis等用0.1%他克莫司軟膏成功治療了3例白癜風患者，患病部位為面部及眼瞼部位，治療2～4個月后，色素100%恢復。治療效果非常理想。以上研究結果引起了許多專家學者的關注，并積極進行更加深入而系統的研究。

    2 他克莫司軟膏應用于兒童白癜風

    現在兒童白癜風的發病率日益增多，許多學者也專門針對他克莫司軟膏用于兒童白癜風的效果進行了研究。

    Silverberg等對57例白癜風患兒進行了研究，并且該研究涵蓋了不同的人群，例如高加索人、西班牙人、中東人、東方人等。在研究設計上包括以下內容：(1)藥物濃度：分別使用0.03%(26例)或者0.1%(31例) 的他克莫司軟膏，觀察期至少3個月；(2)治療部位：分為頭頸部，軀干和四肢部位；(3)用藥次數：分為2次/d或者1次/d。試驗結束后對結果進行分析，兩種濃度的藥物在治療效果上差異無顯著性；用藥2次/d的觀察組有85%患者對治療有反應，而另外一組僅有55%；在治療部位方面，頭面部效果優于其他部位(P<O.O1)，并且在明顯改善以及痊愈方面，頭面部的患者達到47%，而其他部位為25%。Kanwar等對22例亞洲患兒進行了研究。使用的藥物濃度為0.03%，2次/d，觀察12周。結果19例(86.4%)對治療有反應，其中11例(57.9%)顯著改善(色素恢復>75%)�；�于以上研究結果，表明他克莫司軟膏可以促進白癜風患者色素的恢復，并且針對頭面部效果更佳，可以作為激素的一種替代選擇。

    3 他克莫司軟膏與其他藥物的比較

    2003年，Lepe等進行了一項隨機雙盲試驗，比較了0.1%他克莫司軟膏和0.05%丙酸氯倍他索軟膏治療兒童白癜風的效果。入組2O例患兒，選擇兩塊大小和病程相似的病變區域，分別接受他克莫司和氯倍他索的治療，2次/d，觀察2個月。試驗結束后他克莫司軟膏和氯倍他索軟膏組色素恢復程度分別為41.3%和49.1%，面部以及多毛囊部位的治療效果最佳。該研究未發現二者的治療效果有明顯差別，但是需考慮的一個因素是觀察時間太短，主要原因是氯倍他索是強效激素，不能長期使用，并且在該試驗中已經有患兒出現皮膚萎縮、毛細血管擴張等現象，因此，他克莫司軟膏更適于年輕患者長期使用。

    4 他克莫司軟膏合并準分子激光治療

    法國Passeron等觀察了他克莫司軟膏合用準分子激光治療的效果。14例12～63歲的患者接受了治療，每位患者各選擇4～1O初靶皮損，隨機分為A、B兩組。A組接受308 nm準分子激光照射，2次/周，共24個療程，同時給予他克莫司軟膏治療，2次/d。B組僅接受準分子激光單一治療。治療結束后，A組全部觀察到有色素恢復(100%)，而B組有85%的皮損出現色素恢復。并且A、B組達到75%以上色素恢復的皮損分別為7O%和2O%。其中在紫外線敏感區域(面部、頸部、軀干和四肢等)，A組有77%；B組有57%觀察到至少75%色素恢復。在紫外線不敏感區域，A組有6O%達到75%色素恢復而B組為0。Kawalek等也進行了相類似的試驗，采用雙盲、安慰劑對照的方式。選擇24塊對稱靶皮損，每周接受3次308 nm準分子激光治療，另外，靶皮損隨機外用0.1%他克莫司軟膏或者安慰劑，2次/d。試驗結束后，有2O塊白斑可用于評估。接受準分子激光和他克莫司軟膏聯合治療的皮損有5O%達到至少75%色素恢復，而安慰劑組僅為2O%。在治療成功的受試者中，采用聯合治療比單獨使用準分子激光治療色素恢復速度快。另外，2006年眾多學者也進行了類似的研究，獲得了相似的結果。以上研究表明他克莫司軟膏聯合使用準分子激光可以增強治療效果，并且起效較快。

    5 他克莫司軟膏治療白癜風的機理研究

    以上研究均表明他克莫司軟膏治療白癜風有效，但該藥物在白癜風發病中具體起何作用，是如何促進色素恢復的，以上文章均未深入探究。為解答這些問題，Pearl等進行了相關的研究。該研究小組觀察0.1%他克莫司軟膏治療白癜風的安全性和有效性，同時測定治療前后炎性細胞因子mRNA 的表達。研究中人組了24例成人患者，接受0.1%他克莫司軟膏治療，2次/d，維持24周。有19例完成試驗，其中89%患者獲得不同程度色素恢復。在基線時，皮損及鄰近部位的IFN-γ、TNF-α和IL-10水平與正常皮膚相比較顯著上升(P<O.05)。而治療結束后，色素恢復部位以及鄰近部位TNF-α水平顯著降低(P<0.001)，IFN-γ和IL-10無顯著變化。這一結果提示白癜風的發病可能與局部細胞因子表達失衡有關，他克莫司軟膏可能通過抑制TNF-α而使色素恢復。

    目前大部分研究者都將他克莫司軟膏對白癜風的作用歸結為他克莫司對T細胞的抑制，或者對某些細胞因子的作用，但是關于他克莫司對角質細胞的直接作用很少進行研究，由于他克莫司軟膏直接作用于皮膚，所以有關他克莫司軟膏對角質細胞的作用就需要認真研究。

    2005年Lan等進行了該項研究。體外培養黑素細胞和黑素形成細胞，然后用經過他克莫司誘導的角質細胞進行處理，觀察黑素細胞和黑素形成細胞的相關變化。結果發現，用他克莫司處理過的角質細胞可以增強黑素細胞的生長，但不增加黑色素的形成或者細胞的遷移。另外，據報道在白癜風患者，干細胞因子(SCF)和堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)表達明顯降低，而在本研究中發現，他克莫司可以誘導角質細胞釋放SCF。Kunisada等在研究中發現，小鼠上皮中SCF的過度表達可以增加黑素細胞的數量。

    該體外研究揭示了他克莫司與角質細胞之間的相互作用，從另外一個途徑說明他克莫司在治療白癜風方面是如何起作用的。

    2006年最新研究顯示他克莫司可以促進色素恢復以及黑素細胞遷移。在體內酪氨酸可以導致黑色素的生物合成，而他克莫司可以激發酪氨酸酶的活性和表達，從而促進色素恢復。此外，他克莫司的直接作用還可以促進黑素細胞遷移。

    6 他克莫司軟膏的安全性

    所有研究者在注重他克莫司軟膏治療白癜風的有效性的同時，也對其安全性進行了觀察。Travis等未發現任何不良反應，Grimes等只觀察到部分患者出現灼燒感及刺痛感，但大多是一過性，很快就減弱甚至消失。在對5項臨床試驗中1554例患者進行分析，發現使用他克莫司軟膏并未增加皮膚感染的風險。

    綜上所述，雖然針對他克莫司軟膏治療白癜風還有許多問題有待研究，但勿庸置疑，他克莫司軟膏可以安全有效的進行白癜風的治療，并且可以用于兒童以及皮膚薄嫩部位，為白癜風的治療開辟了一條新的途徑。

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