【摘要】自2002年首次報道他克莫司軟膏治療白癜風以來，該藥治療白癜風的現狀和療效陸續見諸文獻。為了全面了解該藥，筆者對他克莫司軟膏治療白癜風的治療現狀、治療機制及該藥在治療白癜風中存在的問題進行了綜述。

    自2002年Smith等首次報告應用他克莫司軟膏治療白癜風以來，至2006年2月，有關他克莫司軟膏治療白癜風的研究文章共l5篇，其中涉及臨床療效的文獻l4篇。

    1 治療現狀

    1.1 他克莫司治療成人白癜風

    2002年Smith等發現他克莫司軟膏可以治療白癜風。該作者用0.1％他克莫司軟膏治療l例33歲特應性皮炎患者時發現。該藥不僅能治療特應性皮炎還能治療白癜風。該例患者同時患有特應性皮炎和白癜風。尤其是在白癜風的白斑邊緣皮炎更為嚴重。給予0.1％他克莫司軟膏治療2個月后不但特應性皮炎明顯改善，特應性皮炎皮損處的白斑上亦出現了色素沉著。治療l8個月后90％的白斑復色。2002年Grimes等應用0.1％他克莫司軟膏外用治療2例成人白癜風患者。l例患者24歲，患病l5年。應用0.1％他克莫司軟膏外用治療3個月后，白斑全部消退；另l例患者38歲，患病28年，治療3個月后，50％以上的白斑復色。Tanghetti應用0.1％他克莫司軟膏外用治療l5例白癜風，治療1個半月后。l3例患者出現色素沉著，其中3例患者色素恢復面積>75％。作者發現療效較好的患者在應用他克莫司軟膏治療的同時也接受了日光照射。作者認為他克莫司軟膏與紫外線聯合治療白癜風具有協同作用。

    1.2 他克莫司治療兒童白癜風

    Kanwar等應用0.03％他克莫司軟膏局部外用治療22例印度白癜風患兒，患兒的平均年齡為(7.2±1.4)歲，男l3例，女9例；其中尋常型白癜風l2例，局限型白癜風9例。節段型白癜風l例，病程平均為(8±3)個月。所有患兒采用0.03％他克莫司軟膏局部外用，每日2次，共治療l2周。療程結束后，l9例患兒的白斑區出現不同程度的色素沉著，3例無變化。在出現色素沉著的l9例患兒中，ll例色素沉著面積>皮損面積的75％。5例為皮損面積的50％～75％，3例<皮損面積的50％。在治療過程中只有3例患兒出現瘙癢或燒灼感。Silverberg等應用不同濃度的他克莫司軟膏治療57例白癜風患兒，26例患兒使用0.03％的他克莫司軟膏，3l例患兒使用0.1％的他克莫司軟膏。治療3個月后發現，38例頭、頸部白癜風患兒中34例(89％)皮損出現色素沉著，32例軀干、四肢白癜風患兒中20例(63％)皮損出現色素沉著。研究發現兒童節段型白癜風對他克莫司軟膏治療反應較好。尤其面部皮損對他克莫司軟膏外用治療反應最佳。有效率達到94％。作者認為他克莫司軟膏治療兒童白癜風有效，尤其是頭頸部白癜風。

    1.3 他克莫司聯合光療治療白癜風

    Passeron等對14例患者共43塊白斑隨機分為A、B兩組。A組有23塊白斑，采用308nm準分子激光照射聯合0.1％他克莫司軟膏外用治療。308nm準分子激光初始照射劑量為50mJ/cm2，每照射2次劑量增加50mJ/cm2，每周照射2次：0.1％他克莫司軟膏每天外用2次。B組共20塊白斑。所有皮損僅用308nm準分子激光照射治療。治療3個月后，A組23塊白斑均出現色素沉著，B組20塊白斑中有l7塊出現色素沉著。A組中有l6塊(70％)白斑色素沉著面積>原皮損面積的75％，而在B組中只有4塊(20％)白斑的色素沉著面積>原皮損面積的75％。此結果表明。308nm準分子激光照射聯合0.1％他克莫司軟膏外用治療白癜風效果明顯優于單純應用308 nm準分子激光照射，說明兩者治療白癜風有協同作用。此結果也同時證明了他克莫司軟膏外用治療白癜風是有效的。Kawalek等采用自身雙盲安慰劑對照的方法對準分子激光聯合他克莫司軟膏外用治療白癜風進行了觀察，共治療6例患者24塊對稱性白斑。隨機外用0.1％他克莫司軟膏或安慰劑，每天2次，同時應用準分子激光，每周3次，共治療l0周。結果顯示他克莫司軟膏加準分子激光治療的患者50％的皮損復色面積>75％。而安慰劑加準分子激光治療的患者只有20％的皮損復色面積>75％。并發現外用他克莫司患者出現色素沉著的時間早于安慰劑組患者。

    l.4 與糖皮質激素類軟膏對照研究

    Lepe等采用雙盲隨機對照方法對0.1％他克莫司軟膏與0.05％丙酸氯倍他索軟膏治療白癜風的療效進行了對照研究。共治療20例患者，采用自身隨機對照的方法，療程為2個月。治療結束后，丙酸氯倍他索軟膏組患者49.3％的皮損出現色素沉著，他克莫司軟膏組患者41.3％的皮損出現色素沉著，兩組療效在統計學上差異無顯著性。但是在丙酸氯倍他索軟膏組中有3例患者出現皮膚萎縮，2例患者出現毛細血管擴張。此研究提示0.1％他克莫司軟膏治療兒童白癜風幾乎與0.05％丙酸氯倍他索軟膏的療效相當。由于他克莫司軟膏外用不產生皮膚萎縮、毛細血管擴張等不良反應，因此可選擇用于治療兒童白癜風以及敏感皮膚或某些特殊部位如眼瞼處白癜風。

    2 治療機制

    2.1 免疫學機制

    白癜風的發病機制尚不明了，自身免疫是目前的主要病因學說。他克莫司是一種免疫調節劑，其作用機制是通過抑制鈣調神經磷酸酶活性從而阻止一些細胞因子的基因轉錄。因為它可以抑制局部異常免疫反應，阻止白癜風的發展，因此對于進展期白癜風，他克莫司外用可使白癜風的皮損停止擴展。那么，如何解釋應用他克莫司治療后出現色素恢復現象呢?其中一個原因可能是外用他克莫司后，皮損局部異常免疫反應消失，使得殘存的黑素細胞得以繼續生長增殖，或毛囊中的黑素細胞向表皮內游走、分裂、增殖，然后產生色素。可能還有其他的免疫學機制。Grimes等近用0.1％他克莫司軟膏外用治療19例白癜風患者。治療前、后檢測患者白斑區及白斑周圍未受累皮膚內γ干擾素(IFN-γ)、α腫瘤壞死因子(TNF-α)、白介素(IL)-10的水平。治療24周后，17例患者出現不同程度的色素恢復，其中13例(68％)患者色素恢復面積>原皮損面積的75％。研究發現，與正常人相比白癜風患者白斑區以及白斑周圍皮膚內IFN-γ、TNF-α、IL-10水平明顯升高，經過0.1％他克莫司軟膏外用治療24周后，TNF-α水平明顯降低，而IFN-γ、IL-10水平無顯著變化。此研究提示，白癜風患者皮損局部細胞因子失衡可能在白癜風的發病中起重要作用，他克莫司軟膏外用使白斑區色素恢復可能與他克莫司抑制了皮損局部TNF-α有關。

    2.2 角質形成細胞學說

    Lan等發現，在體外培養的角質形成細胞中加入他克莫司培養一段時間后，其上清液能明顯促進體外黑素細胞和毛囊中、下部外根鞘黑素母細胞(melanoblast，MB)的生長。但是對黑素的合成以及黑素細胞的游走沒有影響。研究還證實體外培養的角質形成細胞加入他克莫司后，上清液中干細胞因子(SCF)明顯升高。既往研究證實外用SCF可以引起皮膚色素沉著，并證實紫外線照射可增加人角質形成細胞釋放SCF，認為紫外線引起的色素沉著可能是通過角質形成細胞釋放SCF從而促進黑素細胞增殖所致。因此，Lan等認為他克莫司可能通過刺激角質形成細胞釋放SCF，從而促進黑素細胞的增殖，這可能是外用他克莫司能夠使色素恢復的機制之一。

    MB自毛囊向表皮游走的機制尚不明了。MB在游移過程中涉及到細胞外基質如膠原、纖維黏連蛋白等的降解和重建，在此過程中基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)非常重要。一些研究發現在組織重建和細胞游走時，組織中MMPs表達明顯增強，并發現黑素瘤轉移時MMPs表達明顯增強。研究已經證實角質形成細胞合成和分泌MMPs，主要是MMP-1，MMP-2和MMP-9。Lan等的研究同樣也證實了在體外培養的角質形成細胞加入他克莫司培養一段時間后，其上清液明顯刺激MMP-9活性上調。因此可以推測當局部外用他克莫司時。可直接增強MMPs的活性，這樣可以創造一個有利于黑素細胞或黑素母細胞游走的微環境，從而促進白癜風白斑區色素的恢復。

    2.3 對黑素細胞的直接作用

    最近Kang和Choi對他克莫司對黑素細胞的生物學影響進行了研究。通過研究發現，他克莫司對體外培養的黑素細胞生長有一定的抑制作用，但是能夠促進黑素的生成，并發現他克莫司促進黑素細胞的黑素生成是通過刺激酪氨酸酶的活性和表達來實現的。同時研究還發現他克莫司能夠促進黑素細胞的游走。該研究結果對于了解他克莫司治療白癜風的作用機制具有重要的意義。

    3 他克奠司外用治療白癜風存在的問題

    雖然近幾年來他克莫司外用治療白癜風獲得了一定的成功，但是這方面的研究還存在以下幾個方面的問題。

    3.1 缺乏安慰劑對照研究

    目前關于他克莫司外用治療白癜風的文獻中，大部分是他克莫司外用治療白癜風的個案報道。部分是他克莫司聯合其他療法治療白癜風，尚無一篇嚴格的他克莫司與安慰劑的對照研究。

    3.2 缺乏白癜風病程分期

    一般來說，在白癜風病程的不同時期。其治療的目標和方法有所不同。目前的文獻中尚無有關他克莫司治療不同病期白癜風療效觀察的報道。了解他克莫司治療不同病期白癜風的療效，對于了解他克莫司治療白癜風的機制具有重要意義。

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