血管炎的主要病理學(xué)特征為血管壁及其周圍組織的炎癥性改變和纖維蛋白樣變性，而假性血管炎（pseudovasculitis）是指一組在臨床表現(xiàn)、組織病理、甚至血管造影等方面均與真性血管炎極為相似的疾病，但病理上無血管炎的證據(jù)如血管壁炎細(xì)胞浸潤及纖維蛋白樣變性，免疫病理檢查顯示血管壁無免疫球蛋白和補(bǔ)體的沉積。假性血管炎與真性血管炎的皮膚表現(xiàn)極為相似，如瘀點(diǎn)、紫癜、瘀斑等出血性皮損和青斑、紫紺、潰瘍、指端壞死和壞疽等血管閉塞性皮損，也可出現(xiàn)全身癥狀如發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、體重減輕、乏力、血壓升高等，臨床上容易相互混淆。由于兩者的治療原則不同，因此，了解假性血管炎的發(fā)病機(jī)制和臨床譜系，對于正確的臨床診斷和治療具有重要意義。

 
    一、假性血管炎的發(fā)生機(jī)制
    ㈠ 血管損傷：內(nèi)皮細(xì)胞是血管壁的重要結(jié)構(gòu)，在維持血管功能、引導(dǎo)白細(xì)胞運(yùn)動、維持血液的非凝狀態(tài)等方面具有重要作用。作為一種抗原提呈細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞也是免疫系統(tǒng)的組成成分之一，免疫介質(zhì)的損傷在血管炎的發(fā)病機(jī)理中具有重要作用，但在一些非免疫性疾病中也可有免疫機(jī)制的參與，包括假性血管炎。雖然發(fā)生過程尚不完全清楚，目前認(rèn)為下述機(jī)制可能與假性血管炎的血管損傷有關(guān)。

    ⒈ 細(xì)胞因子介導(dǎo)的損傷：CD4+Th細(xì)胞分泌的前炎癥因子，包括白介素（IL）—1β、腫瘤壞死因子（TNF）—α及干擾素γ（IFNγ）等可活化血管內(nèi)皮細(xì)胞，活化的內(nèi)皮細(xì)胞分泌血管擴(kuò)張劑增多，表達(dá)白細(xì)胞黏附分子、趨化因子增強(qiáng)，使血管通透性增加、基底膜降解、內(nèi)膜增生、管腔閉塞。CD8+細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞可與內(nèi)皮細(xì)胞表面的主要組織相容性復(fù)合體（MHC）Ⅰ類抗原發(fā)生相互作用、活化中性粒細(xì)胞，并導(dǎo)致內(nèi)皮損傷。此外，細(xì)胞因子還能誘導(dǎo)促凝血活性并導(dǎo)致血栓性組織損傷。

    ⒉ 中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的損傷：體外實驗發(fā)現(xiàn)，在IL—1β、TNF—α及IFN—γ存在的情況下，中性粒細(xì)胞可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞。氧化亞氮也是一種細(xì)胞因子誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞損傷內(nèi)皮細(xì)胞的介導(dǎo)劑，它能介導(dǎo)中性粒細(xì)胞與活化內(nèi)皮細(xì)胞之間的黏附，通過這種機(jī)制引起的血管內(nèi)皮損傷導(dǎo)致的血管功能破壞在風(fēng)濕性疾病的發(fā)生中起重要作用，這個過程并不需要細(xì)胞因子的驅(qū)動、因為中性粒細(xì)胞對內(nèi)皮細(xì)胞具有直接的細(xì)胞毒性作用。

 
    ⒊ 免疫介導(dǎo)的損傷：許多血管病由免疫機(jī)制介導(dǎo)，免疫復(fù)合物（Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)）介導(dǎo)的損傷也可見于假性血管炎，如細(xì)菌性心內(nèi)膜炎。抗體直接損傷（Ⅱ型變態(tài)反應(yīng)）在血栓性疾病，如抗磷脂抗體綜合征和血栓性血小板減少性紫癜的發(fā)生中具有重要的作用。此外，細(xì)菌產(chǎn)物（脂多糖）可直接激活補(bǔ)體旁路途徑，并導(dǎo)致血管損傷。

    ⒋ 遺傳因素介導(dǎo)的血管損傷：遺傳性疾病并無真正的炎癥過程，Ⅳ型Ehler—Danlos綜合征主要累及動脈，COL3A1基因的突變可引起Ⅲ型膠原的合成、分泌和結(jié)構(gòu)異常，導(dǎo)致血管壁脆性增加，并形成動脈瘤。Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病（NF1）與NF1基因缺陷有關(guān)，神經(jīng)纖維蛋白（抑瘤蛋白）分泌缺失，結(jié)果導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞無限生長，引起狹窄性血管壁損傷，常見于腎動脈。彈性纖維假黃瘤的特點(diǎn)是血管壁廣泛彈性纖維變性，并導(dǎo)致早期鈣質(zhì)沉積和血管狹窄。
    ⒌ 感染介導(dǎo)的損傷：病毒，如皰疹病毒、腺病毒、人類免疫缺陷病毒（HIV）—1、巨細(xì)胞病毒可直接介導(dǎo)內(nèi)皮活化和損傷，也可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞高表達(dá)黏附分子、血管細(xì)胞黏附分子—1（VCAM—1）、E—選擇素和HLA—DRⅡ類分子、這些表面分子可介導(dǎo)炎細(xì)胞（中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞）與血管內(nèi)皮結(jié)合、跨過內(nèi)皮遷移至血管外，并導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙。白喉或志賀毒素可釋放神經(jīng)酰胺（細(xì)菌性鞘磷脂磷酸二酯酶）或神經(jīng)酰胺類似物（脂多糖），從而引起內(nèi)皮損傷。白念珠菌、立克次氏體也可直接損傷內(nèi)皮細(xì)胞。

 
    ⒍ 環(huán)境/化學(xué)因素：放射損傷可致血管壁增厚及血栓形成，內(nèi)皮容易受損，包括DNA損傷甚至細(xì)胞凋亡。冷刺激與血管周圍炎癥反應(yīng)有密切關(guān)系，臨床表現(xiàn)為凍瘡。激光、體外震波碎石、高速彈道傷產(chǎn)生的瞬間壓力可穿透組織，并損傷內(nèi)皮細(xì)胞。

 
    ㈡ 血凝—纖溶系統(tǒng)異常：正常情況下，機(jī)體的凝血和纖溶兩大系統(tǒng)處于平衡狀態(tài)，以維持血液循環(huán)，如果這一平衡受到破壞，可發(fā)生病理性出血或高凝狀態(tài)，并導(dǎo)致一系列疾病。高凝狀態(tài)可引起大小血管血栓，可分為先天性和獲得性。遺傳性高凝狀態(tài)，包括V因子Leiden突變、高同型半胱氨酸血癥、凝血酶原（凝血因子Ⅱ）20210A突變、纖維蛋白原增高、抗凝蛋白缺乏（抗凝血酶、蛋白C、蛋白S）、黏性血小板綜合征及纖溶系統(tǒng)異常（低纖溶酶原血癥、纖溶酶原障礙、纖溶酶原激活物抑制因子1增高、Ⅷ因子增高）等。獲得性疾病包括長期臥床、妊娠、口服避孕藥、激素替代治療、抗磷脂抗體綜合征、骨髓增生性疾病（真性紅細(xì)胞增多癥、原發(fā)性血小板增多癥、肝素鈉誘導(dǎo)的血小板減少）、惡性腫瘤等。

 
    ⒈ Ⅴ因子Leiden突變：是血栓形成的常見原因，在23%的小腿潰瘍和靜脈功能不全的患者可發(fā)現(xiàn)有Ⅴ因子Leiden突變（Ⅴ因子的506位點(diǎn)由谷氨酰胺替代精氨酸）。正常情況下，血漿活化蛋白C通過水解凝血因子Ⅴ而調(diào)節(jié)其活化形式，Ⅴ因子Leiden突變可使蛋白C對凝血因子Ⅴ的失活作用減弱，導(dǎo)致高凝狀態(tài)、血栓形成。

 
    ⒉ 高同型半胱氨酸血癥：同型半胱氨酸是蛋氨酸循環(huán)的正常代謝產(chǎn)物，高同型半胱氨酸血癥可通過形成活性氧簇、低密度脂蛋白氧化、誘導(dǎo)產(chǎn)生一氧化氮等方式損傷內(nèi)皮、抑制活化蛋白C、激活凝血因子（Ⅴ、Ⅹ、Ⅻ）、增加血栓素誘導(dǎo)的血小板聚集等機(jī)制破壞機(jī)體凝血和纖溶之間的平衡，使機(jī)體處于血栓前狀態(tài)。

 

    ⒊ 凝血酶原20210A突變：凝血酶原水平升高是血栓形成的一個獨(dú)立風(fēng)險因素，20210位點(diǎn)G—A突變與高凝血酶原血癥、靜脈和動脈血栓形成密切相關(guān)。作用機(jī)制有：①促進(jìn)凝血酶原復(fù)合物和因子“Ⅸa—Ⅹ—Ⅷa Tenase”復(fù)合物的形成；②使纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白；③激活血小板；④誘導(dǎo)血小板和內(nèi)皮細(xì)胞釋放纖溶酶原激活物抑制因子1（PAⅠ—1）；⑤誘發(fā)釋放組織因子。

 
    ⒋ 纖溶酶原激活物抑制因子1（PAⅠ—1）升高：PAⅠ—1是一種重要的纖溶系統(tǒng)抑制劑，PAⅠ—1升高見于纖溶酶原活化障礙的血栓性疾病。研究發(fā)現(xiàn)，PAⅠ—1基因轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)上游675bp處，由于單個堿基G的缺失或插入，形成4G和5G的多態(tài)性，表現(xiàn)為4G基因型和5G基因型，其中4G基因型可明顯影響PAⅠ—1的活性及水平，造成凝血—纖溶系統(tǒng)的平衡紊亂，4G/4G純合子基因型被認(rèn)為是增加血栓形成的風(fēng)險因素。

 
    ⒌ 蛋白S缺乏：蛋白S是一種由肝臟合成的維生素K依賴性糖蛋白，存在于血漿、血小板和內(nèi)皮細(xì)胞中，是一種抗凝蛋白。抑制血栓形成的機(jī)制有：①通過活化蛋白C促進(jìn)Ⅴa、Ⅷa凝血因子的水解失活；②通過組織因子途徑抑制劑增強(qiáng)對凝血因子Ⅹa的抑制。蛋白S缺乏可引起蛋白C抗凝系統(tǒng)不能被激活，從而增加靜脈血栓形成的危險。遺傳性蛋白S缺乏是靜脈血栓的重要風(fēng)險因子，多表現(xiàn)為部分（雜合子）缺陷，為常染色體顯性遺傳，PROS1基因突變、缺失和復(fù)制是蛋白S缺乏的常見原因。

    ⒍ 抗心磷脂抗體（ACA）：又稱狼瘡抗凝物質(zhì)，是一組能與磷脂特異性結(jié)合的多克隆免疫球蛋白，與許多血栓性疾病密切相關(guān)。抗心磷脂抗體通過與β2糖蛋白Ⅰ（β2—GPⅠ）/磷脂復(fù)合物結(jié)合，阻斷β2—GPⅠ抑制凝血酶原活性和血小板聚集的作用，從而促進(jìn)血栓形成。抗心磷脂抗體還可抑制前列環(huán)素的合成、損傷血管內(nèi)皮、抑制蛋白C活性、刺激內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生組織因子等，導(dǎo)致血栓形成。

 
    ⒎ 其他：冷纖維蛋白原、冷球蛋白、冷凝集素等在遇冷后可形成凝膠樣物質(zhì)，阻塞血管并導(dǎo)致血栓形成。

    二、皮膚假性血管炎的臨床譜系
    1.巨細(xì)胞性動脈炎樣疾病/風(fēng)濕性多肌痛：顳動脈炎的臨床特點(diǎn)為顳動脈區(qū)皮膚紅腫、疼痛性結(jié)節(jié)、顳動脈粗大、觸痛，全身癥狀包括頭痛、乏力、全身肌痛、血細(xì)胞沉降率增快等。風(fēng)濕性多肌痛的典型臨床表現(xiàn)為頸、肩、骨盆、大腿根部肌痛，呈對稱性，晨起時加重，全身癥狀與巨細(xì)胞性動脈炎常有重疊或合并存在，但組織病理不能發(fā)現(xiàn)血管炎的證據(jù)，目前認(rèn)為兩者可能是同一疾病進(jìn)程的不同表現(xiàn)。下列疾病也可出現(xiàn)類似巨細(xì)胞性動脈炎樣疾病/風(fēng)濕性多肌痛的臨床表現(xiàn)：
    ⑴ 原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變病：原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變病也可出現(xiàn)明顯肌痛、體重減輕、頭痛，甚至頜跛行（jawclaudication），很像顳動脈炎。明確診斷有待做隨訪觀察，肌痛可在糖皮質(zhì)激素治療后緩解，但頜跛行癥狀不會改善。

 
    ⑵ 感染性疾病：敗血癥可出現(xiàn)發(fā)熱、乏力、肌痛和血細(xì)胞沉降率增快，類似巨細(xì)胞性動脈炎的全身表現(xiàn)。三叉神經(jīng)眼支帶狀皰疹也可出現(xiàn)顳動脈區(qū)疼痛、觸痛、在出現(xiàn)皮損前容易與顳動脈炎混淆。亞急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎也可出現(xiàn)肩、背、骨盆、下頜疼痛，頭皮觸痛，曾有被誤診為巨細(xì)胞性動脈炎的報道。

 

    ⑶ 濫用麥角胺：麥角胺可引起嚴(yán)重血管痙攣和動脈觸痛，包括顳動脈和舌下動脈，并導(dǎo)致頜跛行。因此，懷疑顳動脈炎的患者，如果組織病理無血管炎的證據(jù)，即使對糖皮質(zhì)激素治療敏感，也需注意密切觀察并追問病史，以排除其他疾病。

    ⑷ 隱匿性亞急性甲狀腺炎：報道1例患者出現(xiàn)全身疼痛、體重減輕、發(fā)熱、乏力、左側(cè)頸部疼痛、頜跛行、血細(xì)胞沉降率增快、對糖皮質(zhì)激素治療敏感，被誤診為顳動脈炎。

    ⒉結(jié)節(jié)性多動脈炎樣病變：結(jié)節(jié)性多動脈炎是一種多系統(tǒng)疾病，除皮膚出現(xiàn)紫癜、網(wǎng)狀青斑、結(jié)節(jié)、潰瘍外，還可有發(fā)熱、肌痛、食欲減退、高血壓等全身癥狀。可出現(xiàn)結(jié)節(jié)性多動脈炎樣表現(xiàn)的疾病有：
    ⑴ 心房黏液瘤：是最常見的心臟原發(fā)性腫瘤，來源于多潛能的間質(zhì)細(xì)胞，臨床表現(xiàn)為心臟內(nèi)血流阻塞、栓塞及全身癥狀，包括發(fā)熱、不適、關(guān)節(jié)痛、體重減輕等，易誤診為血管炎。皮膚表現(xiàn)有指端紫紺、紅斑、丘疹、面部毛細(xì)血管擴(kuò)張、腹部網(wǎng)狀青斑，也可見甲下裂片形出血、潰瘍、紫色匐行性環(huán)狀皮損、瘀點(diǎn)。皮損活檢可見黏液樣物質(zhì)阻塞血管。患者可有貧血、白細(xì)胞增高、血小板減少、低補(bǔ)體血癥、血細(xì)胞沉降率增快、自身抗體等，影像學(xué)檢查顯示節(jié)段性動脈瘤和狹窄，無論臨床表現(xiàn)或影像學(xué)檢查均與結(jié)節(jié)性多動脈炎非常相似。

    ⑵ 纖維肌性發(fā)育不良：是一種非動脈粥樣硬化、非炎癥性血管病變，累及中小血管，主要發(fā)生于青年女性，原發(fā)于腎臟及頸頜部動脈，也可見于髂動脈、鎖骨下動脈及內(nèi)臟血管。影像學(xué)特征為“串珠樣”改變。一般無全身癥狀，偶可聞及腹主動脈或頸動脈雜音。高血壓、缺血性疼痛如腹痛，以及由于受累血管阻塞、剝離、破裂所導(dǎo)致的缺血是主要臨床表現(xiàn)。急性危象時可出現(xiàn)全身癥狀，化驗檢查可有炎癥指標(biāo)的增高，容易誤診為結(jié)節(jié)性多動脈炎。

 
    ⑶ 節(jié)段性動脈中膜溶解（segmental arterial mediolysis）：一種主要累及胃腸道中等大血管的非炎癥性疾病，可能是纖維肌性發(fā)育不良的變異。典型表現(xiàn)為動脈瘤破裂引起腹內(nèi)或腹膜后出血。血管造影可見多處動脈擴(kuò)張和動脈瘤，與結(jié)節(jié)性多動脈炎極為相似。病理顯示動脈中層松解、中膜—外膜結(jié)合部分離，破裂的動脈瘤處極化血栓和反應(yīng)性炎癥容易誤認(rèn)為血管炎，但無血管壁炎細(xì)胞或纖維素樣壞死。

    ⑷ 膽固醇栓塞：最容易與血管炎混淆的是從動脈粥樣硬化斑塊中脫落的栓塞。栓子主要由膽固醇、鈣化碎片、纖維及血栓等成分構(gòu)成，當(dāng)它停留在某處血管后（最常見受累臟器為腎、胰、脾），可因阻塞而引起炎癥反應(yīng)。栓塞的最初幾天，組織學(xué)上可能沒有膽固醇裂隙，容易誤診為急性壞死性血管炎。急進(jìn)性腎功能衰竭、高血壓和皮膚損害是常見的臨床表現(xiàn)。皮膚表現(xiàn)有指端紫紺、網(wǎng)狀青斑、潰瘍、受累區(qū)域壞疽，其他表現(xiàn)包括低熱、不適、體重減輕和頭痛。化驗示白細(xì)胞增高、嗜酸粒細(xì)胞增多、低補(bǔ)體血癥、血細(xì)胞沉降率增快、抗核抗體、類風(fēng)濕因子、尿液檢查示嗜酸粒細(xì)胞尿、白細(xì)胞、紅細(xì)胞計數(shù)增多、蛋白尿，類似于結(jié)節(jié)性多動脈炎。

 
    ⑸ 遺傳性疾病：Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病、Ⅳ型Ehler—Danlos綜合征、彈性纖維假黃瘤、馬方綜合征、Loeys—Dietz綜合征等亦可出現(xiàn)類似結(jié)節(jié)性多動脈炎的血管、皮膚改變及影像學(xué)特點(diǎn)。

 
    ⒊白細(xì)胞碎裂性血管炎樣病變：白細(xì)胞碎裂性血管炎是由免疫復(fù)合物介導(dǎo)的一種血管反應(yīng)模式，皮損呈多形性，包括紫癜、瘀斑、水皰、結(jié)節(jié)、壞死、潰瘍等。一些疾病在臨床表現(xiàn)上與之非常相似，即使在病理上也容易混淆。
    ⑴ 抗磷脂抗體綜合征和Sneddon綜合征（皮膚血栓性損害合并腦血管意外）：抗磷脂抗體可誘導(dǎo)血栓形成，血栓可見于任何組織器官的動脈、靜脈和小血管，在皮膚上可出現(xiàn)紫癜、瘀斑、壞死、潰瘍、肢端壞疽、網(wǎng)狀青斑等。病理可見中、小動脈內(nèi)血栓，但血管壁及其周圍無炎細(xì)胞浸潤。

    ⑵ 壞血病：壞血病好發(fā)于酗酒、飲食缺乏的老年患者，皮膚表現(xiàn)為雙側(cè)小腿瘀點(diǎn)，圍繞毛囊分布，伴斷裂的“螺旋”狀毛發(fā)。由于前膠原缺乏羥基化，膠原脆弱、不穩(wěn)定、不能形成網(wǎng)紋狀結(jié)構(gòu)，使毛細(xì)血管脆性增加，傷口愈合緩慢，可發(fā)生水腫、關(guān)節(jié)痛、滑膜炎，常誤診為系統(tǒng)性血管炎。

 

    ⑶ 青斑血管病（livedoid vasculopathy）：又稱為白色萎縮、節(jié)段性透明性血管炎、青斑血管炎，曾認(rèn)為是一種與免疫復(fù)合物相關(guān)的疾病。由于可伴發(fā)于結(jié)締組織病，因此，容易與類風(fēng)濕性血管炎混淆。目前研究發(fā)現(xiàn)，青斑血管病存在高凝狀態(tài)，包括V因子Leiden突變、凝血酶原20210A突變、蛋白S缺乏、高同型半胱氨酸血癥及狼瘡抗凝物質(zhì)等，目前認(rèn)為是一種非炎癥性血栓閉塞性疾病。

    ⑷ Sweet綜合征：Sweet綜合征的病因不明，可能原因包括上呼吸道感染、藥物、血液系統(tǒng)和內(nèi)臟惡性腫瘤等，典型皮損為疼痛性紅斑、結(jié)節(jié)，可演變?yōu)榇蟀捇蚰摪挘�罕見壞死、潰瘍。組織病理上屬于中性粒細(xì)胞性皮病，即真皮內(nèi)致密中性粒細(xì)胞浸潤，伴核塵，但無血管炎。雖然Sweet綜合征可出現(xiàn)血管炎的表現(xiàn)，如血管壁炎細(xì)胞及纖維素樣變性，但免疫熒光顯示血管壁無免疫球蛋白和補(bǔ)體沉積，認(rèn)為Sweet綜合征中的血管炎并非由免疫復(fù)合物介導(dǎo)的損傷，而是一種“無辜旁觀者”伴隨現(xiàn)象，由活化中性粒細(xì)胞釋放的毒性代謝產(chǎn)物引起的繼發(fā)性血管損傷。

 
    相對于血管炎的免疫性發(fā)病機(jī)制，假性血管炎多由非免疫機(jī)制介導(dǎo)，包括各種原因引起的血管內(nèi)皮損傷及血凝—纖維系統(tǒng)異常導(dǎo)致的高凝狀態(tài)。假性血管炎臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，可類似巨細(xì)胞性動脈炎、結(jié)節(jié)性多動脈炎或白細(xì)胞碎裂性血管炎，正確診斷假性血管炎并與真性血管炎相鑒別，對于患者的治療和預(yù)后十分重要。 （參考來源：廖文俊,王雷.假性血管炎的發(fā)病機(jī)制及臨床譜系 [J]中華皮膚科雜志,2012,45(10)）

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