神經(jīng)節(jié)苷脂將會(huì)有效地防止由興奮性谷氨酸的造成的損傷

來(lái)源：百濟(jì)新特藥房網(wǎng) 發(fā)布時(shí)間：2011-6-17 10:12:26

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神經(jīng)節(jié)苷脂對(duì)谷氨酸損傷體外培養(yǎng)脊髓神經(jīng)元的影響
　　谷氨酸可通過(guò)興奮性毒性和氧化性毒性二種途徑對(duì)培養(yǎng)的神經(jīng)元產(chǎn)生毒性作用。高濃度谷氨酸通過(guò)激活谷氨酸受體引起一系列病理變化，最終導(dǎo)致神經(jīng)元腫脹、代謝紊亂而死亡。氧化性毒性是谷氨酸通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)谷氨酸/胱氨酸逆轉(zhuǎn)運(yùn)子從而破壞細(xì)胞對(duì)胱氨酸的穩(wěn)定攝取狀態(tài)，引起細(xì)胞內(nèi)GSH含量下降，活性氧成分堆積，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。低濃度谷氨酸（2mmol/L）造成的神經(jīng)元損傷可通過(guò)特異的谷氨酸受體拮抗劑來(lái)加以抑制；原代培養(yǎng)的皮層神經(jīng)元不含活躍的谷氨酸受體，因此谷氨酸造成的神經(jīng)細(xì)胞損傷是通過(guò)氧化性途徑而非興奮性途徑。對(duì)于興奮性氨基酸的損傷，神經(jīng)元在低劑量的興奮性氨基酸作用下主要以凋亡方式死亡，而在高劑量時(shí)主要以壞死方式死亡。

　　神經(jīng)節(jié)苷脂（GM1）又稱單唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂，是一類酸性鞘糖脂，由鞘氨醇、脂肪酸及含唾液酸的糖鏈三部分組成，廣泛分布于脊椎動(dòng)物各組織的細(xì)胞膜上，其中以神經(jīng)系統(tǒng)含量最為豐富。眾多研究表明，神經(jīng)節(jié)苷脂在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過(guò)程中，不論在類型上還是在含量上均有顯著的變化。GM1能抑制神經(jīng)細(xì)胞DNA的合成，誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞分化。婁季宇等研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)節(jié)苷脂可能增強(qiáng)了腦缺血后RHR缺血區(qū)神經(jīng)元細(xì)胞的DNA修復(fù)能力而抑制DNA片斷化損傷，進(jìn)而阻止了神經(jīng)細(xì)胞的凋亡。神經(jīng)細(xì)胞誘導(dǎo)分化過(guò)程中伴隨有核膜GM1含量的增高。體內(nèi)與體外實(shí)驗(yàn)表明，GM1是目前公認(rèn)的一種興奮性氨基酸受體過(guò)度拮抗劑，GM1或其半合成衍生物預(yù)處理體培養(yǎng)的小腦顆粒細(xì)胞可減少谷氨酸引起的遲發(fā)性神經(jīng)元死亡。胡志兵等認(rèn)為GM1能降低突觸間隙中谷氨酸濃度，一方面是通過(guò)減少其釋放，另一方面可能是通過(guò)保護(hù)谷氨酸神經(jīng)元和提高谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體Ⅲ的表達(dá)，促進(jìn)谷氨酸的回收利用而起到神經(jīng)保護(hù)作用的。

3.2 GM1對(duì)谷氨酸損傷體外培養(yǎng)脊髓GAP-43 mRNA和NF-L mRNA表達(dá)的影響的可能機(jī)制
　　關(guān)于GM1對(duì)神經(jīng)元細(xì)胞的影響，國(guó)內(nèi)外均有報(bào)道，但其闡述的作用機(jī)制卻不盡相同，本研究通過(guò)GM1對(duì)谷氨酸損傷體外培養(yǎng)脊髓GAP-43 mRNA和NF-L mRNA表達(dá)的影響來(lái)進(jìn)一步探索其可能的機(jī)制。生長(zhǎng)相關(guān)蛋白（GAP-43）是一種胞膜磷酸蛋白質(zhì)，廣泛分布于大腦、小腦、海馬以及脊髓、背根神經(jīng)節(jié)和自主神經(jīng)系統(tǒng)。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞、雪旺細(xì)胞均能表達(dá)GAP-43。作為快速轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的GAP-43起初位于胞體，隨著細(xì)胞突起的延長(zhǎng)而逐漸趨向于突起，最后集中在生長(zhǎng)錐。當(dāng)神經(jīng)元的突起相互接觸時(shí)，GAP-43的表達(dá)抑制。由于GAP-43 mRNA同時(shí)受轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)和蛋白質(zhì)半衰期以及GAP-43合成后迅速轉(zhuǎn)運(yùn)至生長(zhǎng)錐的影響。神經(jīng)絲（Neurofilament，NF）屬于中間絲家族的第Ⅳ型，廣泛分布于成熟神經(jīng)元中。神經(jīng)絲由高分子量的神經(jīng)絲（High molecular weight neurofilament，NF-H），中分子量神經(jīng)絲（Middle molecular weight neurofilament，NF-M）和低分子量神經(jīng)絲（Low molecular weight neurofilament，NF-L）三個(gè)亞單位組成。

　　有研究表明，神經(jīng)元的細(xì)胞骨架對(duì)維持神經(jīng)元細(xì)胞獨(dú)特的形態(tài)特征，神經(jīng)系統(tǒng)正常活動(dòng)必需的軸漿運(yùn)輸現(xiàn)象以及神經(jīng)再生與損傷后修復(fù)有著至關(guān)重要的作用。本研究結(jié)果表明，神經(jīng)節(jié)苷脂作用于體外培養(yǎng)的脊髓的過(guò)程中，GAP-43mRNA和NF-L mRNA表達(dá)與谷氨酸損傷組、對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；體外原代培養(yǎng)的神經(jīng)元本身就是對(duì)培養(yǎng)神經(jīng)細(xì)胞的一種刺激，能產(chǎn)生較多新的神經(jīng)元生長(zhǎng)錐，軸突增加，從而造成GAP-43mRNA和NF-L mRNA表達(dá)的增加，維持神經(jīng)和促進(jìn)細(xì)胞突起的形成。但是谷氨酸對(duì)體外培養(yǎng)的脊髓的造成損傷，影響了細(xì)胞突起的形成，神經(jīng)元再生能力遭到破壞，因此GAP-43mRNA和NF-L mRNA表達(dá)減少，我們能觀察到的是細(xì)胞的突起減少或斷裂。應(yīng)用神經(jīng)節(jié)苷脂后，對(duì)脊髓的再生起到一定的保護(hù)作用，促進(jìn)了GAP-43mRNA和NF-L mRNA表達(dá)增加，我們觀察到的是細(xì)胞的突起增多，胞體飽滿，生長(zhǎng)錐增多。應(yīng)用神經(jīng)節(jié)苷脂的GAP-43mRNA和NF-L mRNA表達(dá)均好于谷氨酸損傷對(duì)照組，也從另一個(gè)側(cè)面證明了神經(jīng)節(jié)苷脂對(duì)體外培養(yǎng)谷氨酸損傷脊髓的保護(hù)作用。

　　本研究表明神經(jīng)節(jié)苷脂對(duì)于谷氨酸造成的體外培養(yǎng)的脊髓損傷后的再生以及防止神經(jīng)元壞死起到保護(hù)作用；神經(jīng)節(jié)苷脂將會(huì)有效地防止由興奮性谷氨酸的造成的損傷，為臨床上治療神經(jīng)元的損傷提供了可靠的依據(jù)。

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