抗抑郁藥物的臨床應用         

季建林  作者單位：200032 上海，復旦大學附屬中山醫(yī)院心理醫(yī)學科

 

在綜合醫(yī)院目前絕大多數(shù)抑郁癥病人主張首選新型抗抑郁藥，即以5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）為代表的常用抗抑郁藥，其理由是副反應小、療效肯定和服用方便，其代表藥物為帕羅西汀和氟西汀等，每日晨服1次，20mg～40mg/日。如果4～6周后療效不明顯或僅部分有效可以考慮換藥或與其他藥物合用。具體來說，對新型抗抑郁藥的研發(fā)主要希望在下述4方面有所創(chuàng)新[1]：

1．療效方面：療效更好（完全緩解抑郁癥狀）、作用譜（或適應證）更廣，包括能迅速緩解自殺企圖、對焦慮癥狀和焦慮譜系障礙有效、對難治性抑郁癥和伴精神病性癥狀的抑郁癥有效，以及能改善睡眠障礙。另外，能快速起效。

2．不良反應方面：沒有或較少出現(xiàn)抗膽堿能副作用、較少引起心臟毒性、性功能障礙、癲癇發(fā)作、過量中毒、以及5-羥色胺綜合征或停藥綜合征；較少或幾乎不誘發(fā)躁狂或快速循環(huán)發(fā)作等不良反應；另外，能提高病人治療的依從性。

3．藥物相互作用方面：較少有藥物相互作用影響，避免藥物聯(lián)合使用時產(chǎn)生藥理作用和不良反應的抵消或疊加。

4．適用于特殊人群，如兒童、老年、患軀體疾病病人等。

 

一、抗抑郁藥物的治療原則[2]

1．  斷要確切。

2．  全面考慮病人癥狀特點、年齡、軀體狀況、藥物的耐受性、有無合并癥，因人因藥而異地個體化合理用藥。

3．  劑量逐步遞增，盡可能采用最小有效量，使不良反應減至最少，以提高服藥依從性。

4．  小劑量療效不佳時，根據(jù)不良反應和耐受情況，增至足量（有效藥物上限）和足夠長的療程（＞4～6周）。

5．  如仍無效，可考慮換藥（同類另一種或作用機制不同的另一類藥）。

    6．盡可能單一用藥，足量、足療程治療和換藥無效時方可考慮二種抗抑郁藥聯(lián)合使用。

   7．治療前向患者及家人闡明藥物性質(zhì)、作用和可能發(fā)生的不良反應及對策。

   8．治療期間密切觀察病情變化和不良反應并及時處理。

 9．在藥物治療基礎(chǔ)上輔以心理治療，可望取得更佳效果。

10．積極治療與抑郁癥共病的其它軀體疾病、焦慮障礙和精神活性物質(zhì)依賴等。

 

二、抗抑郁藥物的治療策略

許多研究已證實：半數(shù)抑郁癥病人在抑郁發(fā)作的6個月里可以緩解，3/4的病人在2年里可以達臨床痊愈，90%的抑郁癥病人會對至少一種抗抑郁藥或合并治療干預有效；另外，抗抑郁藥的鞏固和維持治療能有效降低抑郁癥的復燃率和復發(fā)率。不過，只有70-80%的病人在有效抗抑郁治療后18個月仍保持功能良好，長期隨訪研究發(fā)現(xiàn)約20%的抑郁癥病人對治療反應不好、后果欠佳，屬“難治性”；約半數(shù)病人治療后并未達“緩解”，仍有部分抑郁癥狀的殘留。因此，目前倡導全程治療，即急性治療和維持治療。單次發(fā)作的嚴重抑郁癥病人中約50%～85%會有第2次發(fā)作，因此常需維持治療以防止復發(fā)[3]。

這里就引出了與抑郁癥治療和預后密切相關(guān)的幾個概念，可以簡單地用5個英文縮寫字母“R”來表示，其中反映抑郁癥病人經(jīng)過抗抑郁治療療效變化的有3個“R”，即有效（response，R）、緩解（remission，R）和臨床痊愈（recovery，R）；反映病人預后不好的有2個“R”，即復燃（relapse，R）和復發(fā)（recurrence，R）。所謂有效是指抑郁癥狀減輕，漢密頓抑郁量表（HAMD）評分減分率至少達50%；緩解是指在有效基礎(chǔ)上抑郁癥狀完全消失，HAMD評分少于8分，并且社會功能恢復良好；臨床痊愈是指病人完全恢復正常或緩解至少6-12月。復燃是指病人抑郁癥狀未達緩解或未達臨床痊愈便出現(xiàn)反復或癥狀加重（即“死灰復燃”）；復發(fā)是指病人在臨床痊愈后數(shù)月里抑郁癥狀再次出現(xiàn)（又一次發(fā)作）[4]。目前有學者提出，能預測抑郁癥復燃和復發(fā)的主要危險因素為：1）既往有多次發(fā)作，2）前次發(fā)作未完全緩解，3）嚴重發(fā)作，4）慢性病程，5）雙相或有精神病性癥狀[3]。

 

三、常用抗抑郁藥[5-7]

1．SSRIs

SSRIs是上世紀最后10余年第一個上市的新一代抗抑郁藥物，這是一組抗抑郁藥物，包括氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、氟伏沙明和西酞普蘭。其優(yōu)點為：對各種抑郁發(fā)作有效；不良反應輕；對α腎上腺素受體沒有影響，避免了體位性低血壓；對心臟沒有毒性作用，藥物過量時安全；病人對一種SSRIs無效時，可以對另一種SSRIs仍然有效。

臨床上，絕大多數(shù)抑郁癥病人同時伴有焦慮癥狀，并常常將焦慮癥狀看作為抑郁癥的一個部分。研究表明，SSRIs（尤其是帕羅西汀）在治療抑郁癥的同時，對焦慮癥狀也有明顯的治療作用。如帕羅西汀已經(jīng)通過美國藥物和食品局（FDA）批準，擴大治療指征用于廣泛性焦慮癥、驚恐障礙、強迫癥、社交焦慮癥、創(chuàng)傷后應激障礙等焦慮性疾病的治療。

2．5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）

SNRI包括文拉法辛（venlafaxine）和度樂西汀（duloxetine）。目前國內(nèi)有文拉法辛及其緩釋制劑（怡諾思）。雙盲對照研究顯示文拉法辛對各種抑郁癥，包括單相抑郁、伴有焦慮的抑郁、雙相抑郁、難治性抑郁癥都有很好的療效，而且起效比SSRIs快。常用劑量為75mg~225mg/d；常見不良反應有惡心、嘔吐、口干、出汗、食欲減退、便秘、失眠、頭昏、頭痛、視力模糊等；個別病人有血壓升高。

3．去甲腎上腺素能和特異性五羥色胺能抗抑郁藥物（NaSSA）

代表藥物為米氮平（mirtazapine），口服吸收迅速，2小時達到峰濃度，不受食物影響。半衰期20-40小時，服藥3-5天后血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)。對P450酶CYP2D6、1A2和3A沒有抑制作用，與其它藥物合用時發(fā)生藥物相互作用少。開放和雙盲隨機對照研究表明，米氮平對不同類型的抑郁癥療效肯定，總體療效與其他抗抑郁藥相似，但起效比SSRsI快，改善睡眠作用顯著，并能有效預防抑郁發(fā)作。常用劑量15mg~30mg/d，最高可達60mg/d。常見不良反應有口干、頭暈、鎮(zhèn)靜、食欲增加、體重增加等，一般多在治療第1周出現(xiàn)，隨著治療繼續(xù)，不良反應可逐漸消失。

4．5-羥色胺2受體拮抗和再攝取抑制劑(SARIs)

代表藥物為曲唑酮（trazodone），能同時對5-羥色胺神經(jīng)元有拮抗和激活作用，抗抑郁作用主要與該藥下調(diào)5-HT2受體數(shù)有關(guān)。該藥對去甲腎上腺素和多巴胺幾乎沒有作用，抗膽堿能和組織胺作用也很微弱。藥物吸收迅速，但食物可以降低藥物吸收的速度。半衰期13小時，老年人延長。對各類抑郁癥的療效肯定，尤其對抑郁癥伴焦慮和失眠的病人。常用劑量100-300mg/d，最高400mg/d。常見不良反應有嗜睡、頭暈、體位性低血壓。必須注意的是，與地高辛、苯妥因等藥合用，可使這些藥物的血濃度升高；另外，該藥會加強酒精、巴比妥類藥和中樞神經(jīng)抑制藥的作用。

5．5-羥色胺再吸收促進劑

代表藥物為噻奈普汀(tianeptine)，商品名達體朗。適用于輕、中度抑郁癥。薈萃分析表明，噻奈普汀與SSRIs總體療效沒有顯著差異。常用治療劑量25mg~50mg/d。不良反應有口干、厭食、惡心、便秘、失眠、頭暈、震顫、心動過速等。另外，噻奈普汀有抗焦慮作用，但沒有鎮(zhèn)靜作用。

6．三環(huán)或四環(huán)類

過去臨床上常用的有阿米替林、丙米嗪、多塞平、氯米帕明（氯丙米嗪）和馬普替林等，治療劑量一般為25mg~150mg/d。可有效治療不同嚴重程度的抑郁癥，其中丙咪嗪適用于改善抑郁癥病人的精神運動性遲滯，氯米帕明可改善病人的強迫癥狀。但這類藥物因其作用于多受體，因此副反應較嚴重和多見，如過度鎮(zhèn)靜，記憶力減退，體位性低血壓，心臟傳導阻滯，口干，視物不清，便秘，排尿困難等。目前國外學者提出，不主張推薦首選該類藥物。

7．其他

如圣約翰草(路優(yōu)泰)和黛力新等，對輕、中度抑郁癥有效。圣約翰草治療劑量為900mg/d，黛力新為1~2片/d。

 

四、治療的階段

    1．急性期治療

抑郁癥發(fā)作階段的治療稱急性期治療，旨在緩解抑郁癥狀。建議遵循的原則為：①選用常用抗抑郁藥（如SSRIs等）；②安全性高、耐受性好；③熟悉所用抗抑郁藥的藥理特性及范圍；④不良反應輕，而且服用方便；⑤價格合理；⑥當伴發(fā)精神病性癥狀時，可與抗精神病藥聯(lián)用或同時合并使用電休克治療；⑦有嚴重自殺傾向的患者用危險性較小的藥物以防病人過量服藥[8]。

鑒于許多抑郁癥病人往往伴有一定程度的焦慮、睡眠障礙，因此臨床上常同時合用一些苯二氮卓類藥物（如氯硝西泮、阿普唑侖等），以緩解病人的焦慮情緒和失眠。必須指出的是，與苯二氮卓類藥物合用并非是SSRIs抗焦慮或?qū)κ�眠無效，而是藥物起效時間較慢，約3～4周后方才能有效治療抑郁與焦慮。因此，苯二氮卓類藥物只是治療初期和短期使用，一旦SSRIs開始起效，便可逐步減量苯二氮卓類藥物，以避免藥物依賴的產(chǎn)生。

    2．維持或預防復發(fā)治療[2]

原發(fā)性抑郁癥有易復發(fā)的特點，需要維持及預防復發(fā)的治療，但繼發(fā)性抑郁癥不需要維持治療。在選擇維持或預防用藥時，應考慮以下情況：①抑郁發(fā)作的嚴重程度；②既往抑郁發(fā)作的頻度；③自殺的危險性；④出現(xiàn)明顯不良反應的危險性。雖然抗抑郁藥的維持用藥在一定程度上能預防抑郁癥的復發(fā)，但不能防止轉(zhuǎn)向躁狂發(fā)作，甚至可能促發(fā)躁狂的發(fā)作。正因如此，為避免轉(zhuǎn)躁可合用拉莫三嗪等心境穩(wěn)定劑（也包括碳酸鋰、丙戊酸鈉、卡馬西平）作為預防復發(fā)的藥物。

首次急性原發(fā)性抑郁發(fā)作后，鞏固用藥4～6個月，以后逐漸減量。若癥狀再度出現(xiàn)，應再延長治療3～6個月。對于有2次抑郁發(fā)作的患者來說，維持治療一般為3～5年。老年抑郁癥患者則需終生用藥。而對于3次發(fā)作以上的患者，一般主張終生用藥。

目前認為，抑郁發(fā)作控制后的4～6個月是易復發(fā)的階段，特別對于中止治療的患者。隨機雙盲對照研究證實，SSRIs等抗抑郁藥能預防抑郁癥的復發(fā)。例如，氟西汀與安慰劑對照治療抑郁癥52周，結(jié)果用氟西汀的復發(fā)率為26%，而安慰劑為57%；在另一項研究中，用帕羅西汀維持治療的復發(fā)率為16%，而安慰劑為43%。

 

 

TAG：常用抗抑郁藥[5-7]