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拉帕替尼-乳腺癌靶向治療新藥即將在中國上市

來源：百濟藥房藥訊作者：百濟動態(tài) 瀏覽：發(fā)布時間：2009-1-13 16:44:00

前言：拉帕替尼（lapatinib）是由葛蘭素史克所研發(fā)制造的乳腺癌靶向治療新藥，于2007年3月13日由美國食品藥物管理局所核準上市。目前核準的適應(yīng)癥為與卡培他濱（Capecitabine）合并治療晚期或是轉(zhuǎn)移性乳癌，而乳癌患者必須以先經(jīng)過其他第一線藥物治療。其在美國的商品名為Tykerb，2007年12月14日，歐洲藥品管理局（EMEA）批準拉帕替尼在歐洲的上市，商品名為Tyverb。據(jù)業(yè)內(nèi)人士稱，拉帕替尼有望2009年在中國上市。

乳腺癌分子靶向治療是指針對乳腺癌發(fā)生、發(fā)展有關(guān)的癌基因及其相關(guān)表達產(chǎn)物進行治療。分子靶向藥物通過阻斷腫瘤細胞或相關(guān)細胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，來控制細胞基因表達的改變，從而抑制或殺死腫瘤細胞。近年來，乳腺癌的分子靶向治療取得了令人矚目的進展，是近年來乳腺癌治療研究最為活躍的領(lǐng)域，并有可能成為今后乳腺癌藥物研究的主要方向。

拉帕替尼（lapatinib）是一種口服的小分子表皮生長因子（EGFR:ErbB-1，ErbB-2）酪氨酸激酶抑制劑，臨床試驗顯示,對于那些已對羅氏的赫賽汀(Herceptin)產(chǎn)生耐藥性的HER2型乳癌患者, 拉帕替尼有很好的臨床效果。在體外試驗中，拉帕替尼對Her-2過表達乳腺癌細胞系的生長抑制作用明顯。在Her-2過表達的進展期乳腺癌的Ⅰ期臨床試驗中，拉帕替尼（lapatinib）也具有較高的有效率，且與赫賽汀（曲妥珠單抗）無交叉耐藥。因為其結(jié)構(gòu)為小分子，與赫賽汀（曲妥珠單抗）不同，能夠透過血腦屏障，對于乳腺癌腦轉(zhuǎn)移有一定的治療作用。

Spector報告了拉帕替尼（lapatinib）單藥（1500mg/d）在難治性炎性乳腺癌（曾用過蒽環(huán)類藥物或復(fù)發(fā)）中的Ⅱ期臨床結(jié)果。病人分為兩組A組（ErbB-2過表達）和B組（ErbB-1表達，ErbB-2不表達）。A組使用拉帕替尼（lapatinib）的部分緩解率達62%，B組僅為8.3%。毒性反應(yīng)主要表現(xiàn)為Ⅰ/Ⅱ級皮膚和胃腸道反應(yīng)。這表明，拉帕替尼（lapatinib）療效與HER-2過表達有密切關(guān)系。

該藥和另外一種乳腺癌治療藥物希羅達一起使用，可以有效控制晚期的轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌。兩種藥物聯(lián)合用藥療法適用于那些之前服用過其他藥物但治療無效后乳腺癌轉(zhuǎn)移的患者。

拉帕替尼說明書簡要資料:

注：資料為拉帕替尼英文說明書翻譯，查找準確信息請參照實物的拉帕替尼說明書

【商品名】:TYKERB

【通用名】:二甲苯磺酸拉帕替尼片

【英文名】:lapatinib ditosylate monohydrate

【分子式】： C29H26ClFN4O4S.2(C7H8O3S)

【分子量】： 925.46

【拉帕替尼適應(yīng)癥】：拉帕替尼用于聯(lián)合卡培他濱治療ErbB-2過度表達的,既往接受過包括蒽環(huán)類,紫杉醇,曲妥珠單抗(赫賽汀)治療的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌.

【性狀】:拉帕替尼（lapatinib）是一種口服的小分子表皮生長因子（EGFR:ErbB-1，ErbB-2）酪氨酸激酶抑制劑。黃色片劑,水中溶解度為0.007 mg/mL,0.1N HCl鹽酸中溶解度為0.001 mg/mL at 25°C.

【成份】：含量:每片250mg含有405mg的二甲苯磺酸拉帕替尼 monohydrate,相當(dāng)于398mg二甲苯磺酸拉帕替尼或250mg拉帕替尼自由基.

【藥代動力學(xué)】：拉帕替尼是小分子4-苯胺基喹唑啉類受體酪氨酸激酶抑制劑，抑制表皮生長因子受體（ErbB1）和人表皮因子受體2（ErbB2）。4種乳腺癌細胞株中BT474和 SKBr3對拉帕替尼敏感，半抑制濃度為25 和32 nmol/L，MDA-MB-468和T47D細胞株不敏感，半抑制濃度在微摩爾級別級別，對于膀胱癌的2種細胞株，RT112（ErbB1和ErbB2高度表達）和J82（ErbB1和ErbB2低度表達），增強順鉑的療效。在多種動物均能抑制表皮因子驅(qū)動的腫瘤生長。拉帕替尼對曲妥單抗耐藥的腫瘤細胞株有效。

口服吸收不完全，而且個體差異較大，約4 h后達到最大濃度(Cmax)，半衰期24 h，每日給藥后6～7 d達到穩(wěn)態(tài)。每天給藥1 250 mg，Cmax為2.43 μg/ml(1.57～3.77 μg/ml)，血漿濃度時間曲線下面積(AUC) 為 36.2 μg.h/ml(23.4～56 μg.h/ml)。分開服用較每日1次AUC增加一倍，與食物同服，AUC增加3～4倍。

拉帕替尼與白蛋白及α1酸糖蛋白結(jié)合率高（＞99%），體外研究證實，拉帕替尼是乳腺癌抗癌蛋白轉(zhuǎn)運及P-糖蛋白的底物。單劑量終末半衰期為14.2 h，多次給藥后，有效半衰期延長至24 h，主要由在肝臟中被CYP3A4和 CYP3A5代謝，小部分由CYP2C19和CYP2C8完成。腎臟排泄極微，糞便中回收率約為口服劑量的27%。

【藥理作用】：拉帕替尼是一種激酶抑制劑，它的獨特之處在于可以通過多種途徑發(fā)揮作用，乳腺癌癌細胞不能接收到生長所需的信號。Lapatinib是一種口服的小分子表皮生長因子可逆性的酪氨酸激酶抑制劑，Lapatinib不同于其他酪氨酸激酶抑制劑，它能夠同時作用于Her-1和Her-2 兩個靶點，這種作用方式所產(chǎn)生的抑制腫瘤細胞增殖和生長的生物學(xué)效應(yīng)要遠遠大于僅抑制其中一個靶點。Lapatinib 在體外實驗中顯示了對多種人類腫瘤細胞有活性，在動物實驗中還發(fā)現(xiàn)與三苯氧胺聯(lián)合能夠抑制三苯氧胺抵抗的 ErbB-2過度表達乳腺癌的生長。而后在Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗確立該藥物的劑量范圍為每日口服 500～1 600 mg，毒副反應(yīng)可耐受，主要表現(xiàn)為腹瀉（42%）、皮疹（31%），沒有觀察到IV度毒性，III度毒性發(fā)生率僅6%，主要為腹瀉和皮疹，并證實了對乳腺癌、頭頸部癌、膀胱癌、子宮內(nèi)膜癌等多種實體腫瘤有效，尤其在對曲妥珠單抗抵抗的局部晚期和轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中顯示了較好療效（Lackey KE.2006；Pandite L，Burris HA，Jones S，et al.2004；Arona A，Scholar EM.205；Nelson MH，Dolder CR.2006）。在體外實驗中，對Her-2過表達乳腺癌細胞系的生長抑制作用明顯。

【拉帕替尼不良反應(yīng)】：臨床試驗中觀察到的大于10%的不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)，包括惡心、腹瀉、口腔炎和消化不良等，皮膚干燥、皮疹，其他有背痛、呼吸困難及失眠等。與卡培他濱合用，不良反應(yīng)有惡心、腹瀉及嘔吐，掌跖肌觸覺不良等。個別患者可出現(xiàn)左心室射血分數(shù)下降，間質(zhì)性肺炎。

其最常見之副作用為腸胃消化道系統(tǒng)方面的副作用，即是惡心、嘔吐、腹瀉等癥狀，其他還有皮膚方面的紅腫、搔癢、疼痛，以及疲倦等。另外還有極少見但是嚴重的副作用，包括心臟方面以及肺部方面。

當(dāng)病患出現(xiàn)二級(New York Heart Association，NYHA class 2)以上的心臟左心室搏出分率(Left Ventricle Ejection Fraction，LVEF)下降時，必須停止使用，以避免產(chǎn)生心臟衰竭。當(dāng)LVEF回復(fù)至正常值或病患無癥狀后兩個禮拜便可以以較低劑量重新用藥。與anthracycline類的化療藥品相比，拉帕替尼的心臟毒性為可逆的，不像anthracycline的不可逆性并有一生最多使用量，拉帕替尼并沒有一生最多使用量。

由于拉帕替尼是以肝臟CYP酵素系統(tǒng)代謝的藥物，在使用其他具有誘導(dǎo)或是抑制CYP酵素的藥物時，必須要注意劑量的調(diào)整。孕婦一般不應(yīng)該使用拉帕替尼，因為其懷孕毒性分類為D，因此如果沒有絕對的需要或是對母體有極大的利益，否則不建議孕婦或育懷孕者使用。

【致癌、致突變及生殖毒性】以中國倉鼠為對象的試驗中，未見致癌作用，也未發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致染色體變異，但具有遺傳毒性。大劑量下也未見大鼠的交配能力和生育能力有任何影響。有1例報道，孕婦在妊娠前3月服用拉帕替尼，足月妊娠后產(chǎn)下健康兒。

拉帕替尼與卡培他濱合用治療乳腺癌，效果較好，且對蒽環(huán)類抗生素、紫杉烷類及曲妥單抗耐藥的患者有效，毒副作用輕微，對于晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者又多了一個治療藥物。

【藥物相互作用】：在體外拉帕替尼在治療濃度可抑制CYP3A4和CYP2C8，并且主要由CYP3A4代謝，抑制此酶活性的藥物能顯著提高拉帕替尼的血藥濃度。酮康唑，每次0.2 g，2次/d，7 d后可提高拉帕替尼AUC 3～7倍，半衰期延長1.7倍。健康志愿者口服CYP3A4誘導(dǎo)劑，每次100 mg，每日2次，3 d后改為每次200 mg，每日2次共用17 d，拉帕替尼AUC降低72%。拉帕替尼是P-糖蛋白的轉(zhuǎn)運地物，抑制糖蛋白的藥物可能增加該藥的血藥濃度。

【拉帕替尼用法用量】推薦劑量為1 250 mg，每日1次，第1～21天服用，與卡培他濱2 000 mg/d，第1～14天分2次服聯(lián)用。拉帕替尼，應(yīng)每日服用1次，不推薦分次服用。飯前1 h或飯后2 h后服用。如漏服1劑，第2天不需劑量加倍。妊娠級別D，孕婦禁用。是否通過乳汁分泌尚不清楚，哺乳期婦女應(yīng)停止授乳。老年人用藥與年輕患者未發(fā)現(xiàn)有明顯差異。未對腎臟嚴重損害及透析患者做過臨床試驗，中重度肝損害的患者應(yīng)酌減劑量。

【生產(chǎn)廠家】：GlaxoSmithKline 葛蘭素史克

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