真菌性角膜炎研究進展

來源：國際眼科雜志作者：孫毅，鄧應瀏覽：發布時間：2009/8/17 3:41:00

0引言
真菌性角膜炎在1879年由leber首次報道，是嚴重的致盲性眼病，如果診斷及治療不及時，會導致角膜穿孔、失明，嚴重者要行眼球摘除。自20世紀以來，隨著發病率的逐年增高，危險性也越來越受重視。有報道表明南印度44%的中央角膜潰瘍是由真菌引起的，類似研究表明明顯比其他地區真菌感染要嚴重。在中國，發病率近十多年來有明顯增高，而在氣候適宜的國家，如英國和北美地區，它的發病率相對仍舊比較低。真菌性角膜炎在亞熱帶地區的發病率高于氣候適宜的地區，同時，炎熱潮濕的環境和大量從事農業的人口增加了此病在熱帶地區的發病率。外傷一直是導致真菌性角膜炎的主要誘因，特別對于發展中國家的農業工作者，受植物性外傷感染此病的機會更大，是導致視力損傷的一大危險因素。近年來由于免疫缺陷患者的人數增多，免疫化學療法的廣泛使用，糖皮質激素和廣譜抗生素的濫用，角膜接觸鏡的長期使用，角膜異物以及其剔除術，以及各種眼科手術的順利開展，如角膜移植術，白內障手術，人工晶狀體植入術，準分子激光角膜磨鑲術，都增加了真菌性角膜炎的發病幾率。而目前由于對其發病原因及其機制研究滯后，以及致病真菌種類繁多，近年來又有變遷，導致治療效果不夠滿意，早期快速的病因學診斷極其重要。
　　1真菌性角膜炎的病原體
　　目前已知的有70多種真菌可造成角膜感染，主要致病菌屬有鐮刀菌，曲霉菌。真菌性角膜炎的病原體在不同國家不同地區不同年代均有差別，在發達地區和較寒冷地區常見致病菌為白色念珠菌，在發達中國家和氣候溫暖或炎熱的地方，主要是鐮刀菌和曲霉菌。20世紀80年代，在英美日等國家該病病原體以絲狀菌（60%）多見，鐮刀菌多見（52%），曲霉菌僅8%，其次為酵母菌（17%）;到90年代，美國南部南弗洛里達州統計表明鐮刀菌占62%，其中尖鐮胞菌最多;美國北部白色念珠菌最多見，在亞洲，印度南部曲霉菌占40.1%，鐮刀菌占16.4%，白色念珠菌占8.2%；孟加拉國曲霉菌占13%，鐮刀菌占7%。在我國，真菌感染的病原體也在逐漸變遷，1981年范德彰報道最多見的為曲霉菌屬（60.3%），其中煙曲霉菌占21.3%，鐮刀菌21.1%，其中腐皮鐮刀菌為優勢菌；而在近期一些統計結果表明在我國廣東、河南、河北及山東地區調查顯示真菌性角膜炎致病菌種仍以鐮刀菌和曲霉菌為主，其中大部分地區鐮刀菌是首位致病因菌，其中茄病鐮胞菌占有強勢的地位；其次是曲霉菌，第3～4位分別是青霉屬和彎孢菌屬，主要患者群是農民。近年來也有報道較為罕見的絲胞菌屬引起的真菌性角膜炎。在疾病的早期，多是病原菌因素致病（如大量定植，深層浸潤，產毒性，酶系統，粘附力）。正常結膜可分離出各種真菌，常見的有白色念珠菌，曲霉菌，青霉素和隱球菌，據報道，在發病前已有真菌存在，是致病的因素之一。正常角膜不含感染真菌，真菌性角膜炎是病原菌因素和宿主因素共同作用的結果。真菌一般是由于角膜上皮層的損傷進入角膜間質，真菌進入角膜間質后，會導致組織壞死和宿主的炎癥反應，有機物會在間質中繼續深入直到穿透完整的后彈力層，一旦進入到前房或者感染虹膜和晶狀體，想要徹底鏟除真菌就非常困難。真菌衍生的酶類可能在真菌性角膜炎的發病機制中起到作用，有研究表明煙曲霉菌的分生孢子導致了角膜基底層粘連蛋白的降解。不同真菌在角膜內的生長方式不同也可能導致了致病機制不同，對角膜的損傷機制不同，臨床特征也有區別。多數報道表明鐮胞菌屬真菌性角膜炎的主要臨床特征是菌絲苔被，羽毛狀浸潤邊緣，但是在共焦顯微鏡下不同鐮胞菌屬不同菌種的菌絲圖像特點表現較一致，鑒別困難。劉敬等的實驗研究表明白色念珠菌在角膜內多平行于板層生長，對中性粒細胞具有很強的趨化作用，而茄病鐮刀菌在病變早期僅在表層可見，對真菌的毒素作用較強，而對中性粒細胞趨化作用較弱，煙曲霉菌斜行生長，可能抑制中性粒細胞的趨化作用，同時此菌酶解作用很強。這幾種重要菌屬的不同特性會影響到診斷和藥物療效，對于白色念珠菌角膜炎，早期真菌主要在角膜表層，涂片易為陽性，藥物與真菌的接觸面大，治療效果可能較好；茄病鐮刀菌菌絲平行于角膜板層形成菌絲灶，刮片陽性率高，晚期藥物難以滲透入角膜內，影響療效。煙曲霉菌性角膜炎，真菌菌絲多在中深基質層，涂片診斷陽性時培養可為陰性，藥物治療效果可能不佳。根據這些特征可能選擇不同治療方式。
　　2致病因素
　　2.1外傷
　　外傷仍舊是導致真菌性角膜炎的一大重要因素，尤其是植物性外傷。多數患者在真菌感染以前有過植物性角膜外傷或異物病史。國外有文獻報道外傷是導致角膜真菌感染的主要因素，過去由于植物性外傷和有機物外傷導致的角膜疾病占55%～65%，現在在北美洲和南美洲外傷仍舊是導致真菌性角膜炎的主要因素，在我國，真菌性角膜炎的發病特點有明顯的季節性，與中原地區農作物收獲季節明顯相關，臨床研究發現，防止角膜擦傷，特別是農作物擦傷，有助于預防真菌性角膜炎。
　　2.2激素類藥物
　　由于近年來糖皮質激素的濫用，也在一定程度上增加了真菌感染的幾率，目前認為眼部濫用糖皮質激素與真菌性角膜炎有密切的關系，激素類藥物可抑制組織的抗感染能力，促進真菌的繁殖。研究證明糖皮質激素可通過增加真菌繁殖力和侵襲力，延長組織修復周期，加重病情。長期激素性滴眼液也可能導致真菌性眼內感染，也與長期局部應用激素導致局部免疫力下降干擾了自身抗炎作用，改變了局部微環境有關系，也可能是皮質激素強化病原菌的毒性或促使非致病菌轉變為致病菌的結果。國外很多眼科醫師也認為類固醇應用會增加眼內真菌的生長，是重要的危險因素。不過，一些熱帶國家的大型研究不支持類固醇的應用是化膿性角膜炎的危險因素這一學說。
　　2.3抗生素
　　抗生素的不合理應用也是目前導致真菌性角膜炎發病率增加的主要原因。臨床上為了及時控制病情，常在病原學檢測前經驗性使用抗生素，大大增加了真菌檢出率，明顯延遲角膜病灶的愈合，同時濫用抗生素可導致眼部菌群失調，機體抵抗力低下，條件致病真菌則發揮致病作用，導致真菌性角膜炎的發生。
　　2.4角膜異物
　　臨床上角膜異物是常見的眼科外傷，若不及時治療易發生細菌和真菌感染，角膜異物剔除術雖然是小手術，但是術后并發癥值得重視，嚴重者可能致盲或者導致重度感染最后不得不進行眼球摘除，而術后并發癥中真菌性角膜潰瘍也多見，臨床病例報道在真菌性角膜炎發病率日漸增高的情況下，對于非農事傷所致角膜傷應高度警惕霉菌感染的可能性，在剔除異物時盡量減少角膜的損傷，特別是瞳孔區，在剔除異物后應進行適當治療，矚患者按時復診，對疑似真菌性感染時，及時做培養和真菌涂片檢查，有效的預防和控制繼發感染。
　　2.5角膜接觸鏡
　　角膜接觸鏡的廣泛應用，其并發癥也越來越受到關注，最常見的并發癥為角膜病變，其發病原因多為角膜與接觸鏡長時間接觸，導致上皮組織缺氧，導致代謝障礙，以及與角膜機械性損傷，鏡片污染有關。有研究表明戴角膜接觸鏡更是導致術后眼內炎的一大危險因素。角膜接觸鏡導致角膜損傷，增加了條件致病菌的感染機會，合并感染導致病情發展更迅速。臨床有報道鐮刀菌致與接觸鏡有關的嚴重真菌性角膜炎發生。在工業化國家，角膜接觸鏡是真菌性角膜炎的危險因素（29%），無論戴任何類型的角膜接觸鏡都有可能患上真菌性角膜炎[27]。另外有研究表明，在眼表和淚液中存在一種衰變加速因子（DAF），是一種膜相關補充調節蛋白，能抑制C3磷酸肌醇級聯方法反應，戴角膜接觸鏡可能會導致DAF減少，增強補體反應，導致角膜炎和相關眼表疾病的發生。
　　2.6免疫因素
　　實驗證明在真菌性角膜炎中存在著免疫反應損傷機制，認為在角膜真菌感染后進一步的角膜損傷是由免疫反應損傷所致而非病原菌因素，所以認為在真菌感染遷徙不愈的患者治療時可在抗真菌治療的同時進行免疫調節治療。由此可見，在真菌性角膜炎的發病機制中有免疫因素參與。近年來由于免疫抑制劑的大量使用，或者是免疫缺陷病的增多，導致機體或者局部抵抗力下降，使條件致病菌感染，導致真菌性角膜炎的發生或者加重，是個值得重視的問題。
　　2.7眼部手術
　　臨床上外科手術常會導致一些術后并發癥，患者體質弱，免疫力低下，或者是手術過程中操作不嚴格，都可能在手術后并發細菌或真菌感染，臨床病例報道一些眼外科手術可能會導致術后真菌感染，包括真菌性角膜炎。實驗研究證明在手術后并發眼內炎時，可以角膜炎為并發癥狀，可為真菌性角膜炎或者細菌并發真菌性角膜炎。真菌性角膜炎晚期通常只能用手術治療，如角膜移植術，深板層角膜切除術，但是同樣有報道，角膜移植術后也可能導致角膜炎，細菌性或者真菌性，而這些感染可發生在手術后的任何階段，主要原因有供體組織的污染，受體感染組織的不完全切除以及來自環境中的微生物導致的感染，也與縫線的破裂和表面使用皮質類固醇有關，研究表明眼表的一些疾病，或者術后戴角膜接觸鏡，移植排斥反應或者移植失敗都是危險因素。術后并發的角膜炎已經成為導致角膜移植失敗的一大主要因素，嚴重者可能導致眼內炎、失明，一旦移植物被感染很難用治療方法來保存視力，大部分這種患者所需要的是再次移植。國外很大多數研究報道的術后角膜感染是關于全層移植，但很少有研究報道板層移植術后的角膜感染。白內障手術后是常見的眼科手術，報道稱在植入晶狀體的材料可能會影響術后眼內感染的發生和進展，PMMA的材料類型可能是個危險因素。手術過程和手術后的治療對術后眼內感染有影響，研究表明白內障手術時要最大限度的防止術中后囊膜破裂。同時，準分子激光角膜切削術后同樣會導致局部DAF減少，增強補體反應，導致角膜炎以及相關疾病的產生。感染性角膜炎也是LASIK手術的嚴重并發癥之一，真菌是較常見的導致感染的病原體，包括腐皮鐮刀菌，黃曲霉素，煙曲霉素，白色念珠菌等，發生感染的可能因素有角膜手術史，角膜上皮損傷，術中術后的污染，術后眼外傷，術后局部應用激素或未使用抗生素，寵物感染等，Karp等認為LASIK術后感染與術前患者患干眼癥，瞼板腺炎，術中未嚴格無菌操作及術后暫時佩戴角膜接觸鏡有關，雖然該病較少見，但一旦發生不僅導致手術失敗而且嚴重危及視力，該病有時會誤診為彌漫性板層角膜炎(diffuse lamellar keratitis，DLK)而應用激素藥物，導致更嚴重后果。
　　2.8其他
　　其他眼表的疾病，包括角膜表面的疾病，干眼癥，大皰性角膜炎，暴露性角膜炎，都與化膿性角膜炎的發生有關。而在全身性因素方面，免疫缺陷者和糖尿病患者真菌性角膜炎的發生率雖然不是顯著性的高，但是也在一定程度上增加了條件致病菌的感染，研究表明糖尿病患者患術后眼內炎的幾率要高于正常人。
　　3展望
真菌性角膜炎發病率日益增高，由于目前對此病基礎研究很少，臨床上對其診斷治療均缺乏有效手段，導致此病預后差而且治療棘手。重要的是要提高對此病的警惕性和重視，以達到早期預防的效果。同時要避免臨床上對該病合并其他眼部疾病時的漏診誤診，早期的準確診斷和治療是關鍵。在對于真菌性角膜炎的診療過程中，充分考慮到導致患者感染真菌性角膜炎的因素及其變化規律，從而更合理的選擇治療方法，進行臨床個性化的治療。研究真菌性角膜炎的病原學及其致病因素，將為該病的預防、診斷、治療水平的提高提供重要依據。

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