神經(jīng)節(jié)苷脂為一組含唾液酸的膜磷脂的總稱，是正常細(xì)胞膜的重要組成成分。外源性給予神經(jīng)節(jié)苷脂，尤其是單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂GM₁易于通過(guò)血腦屏障，嵌入神經(jīng)細(xì)胞脂質(zhì)膜上，模仿內(nèi)源性神經(jīng)節(jié)苷脂的生理作用。在神經(jīng)細(xì)胞發(fā)育、分化、生存和病理狀態(tài)下都具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用神經(jīng)節(jié)苷脂可促進(jìn)神經(jīng)再生及神經(jīng)修復(fù)，能針對(duì)性的防治中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的繼發(fā)性損害，臨床不但對(duì)于治療腦脊髓創(chuàng)傷、急性腦出血和亞急性腦卒中效果可靠，能改善臨床癥狀及生理指標(biāo)，降低致殘率，而且也給帕金森病的治療帶來(lái)希望，它能促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng)、軸突及突觸形成、促進(jìn)損傷神經(jīng)形態(tài)修復(fù)、恢復(fù)神經(jīng)支配功能，增強(qiáng)內(nèi)源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的作用，提高生活自理能力。

    患者，男，65歲，因行動(dòng)遲緩伴右側(cè)肢體顫抖4年，于2001年10月入院。入院后查體見(jiàn)患者右側(cè)肢體靜止性陣顫、肢體動(dòng)作少、僵直、肌強(qiáng)直、上述癥狀以右側(cè)上肢為重，動(dòng)作緩慢、慌張步態(tài)、翻身困難。在協(xié)和醫(yī)院經(jīng)MRI檢查，并經(jīng)其會(huì)診，診斷為原發(fā)性帕金森病。因擔(dān)心多巴制劑引起的精神癥狀，要求接受GM₁ 治療。首劑給予GM₁ 1000mg，第二日起給予GM₁ 200mg靜滴，每日一次。兩月為一療程，共用三個(gè)療程。三個(gè)療程治療后，患者UPDRS運(yùn)動(dòng)評(píng)分明顯改善。其中，肢體強(qiáng)直和運(yùn)動(dòng)過(guò)緩評(píng)分改善最為顯著。生活運(yùn)動(dòng)評(píng)分顯著提高。該患者的簡(jiǎn)單反應(yīng)和運(yùn)動(dòng)時(shí)間顯著改善。右手的簡(jiǎn)單反應(yīng)、向下向上轉(zhuǎn)動(dòng)、拇指輕扣指數(shù)、足跟足尖輕叩指數(shù)都較基礎(chǔ)值顯著增快40%以上。6個(gè)月后，患者的20英尺和40英尺行走時(shí)間較治療前分別提高了2秒和5秒。GM₁治療18周后，病人所有的上肢跟蹤評(píng)分亦顯著優(yōu)于基礎(chǔ)值。用藥后病人的精神狀態(tài)也顯著改善。患者自述偶有心慌、長(zhǎng)期應(yīng)用后有少量牙齦出血。

討 論
    帕金森病診斷并不困難，治療卻很棘手，病例個(gè)體差異大，癥狀易復(fù)發(fā)、又易波動(dòng)，且無(wú)法根治。人們發(fā)現(xiàn)PD的運(yùn)動(dòng)障礙除了DA與Ach功能失平衡外，其他因素也直接或間接地參與了作用，L-多巴是至今控制PD最有效的藥物，臨床常與脫羧酶抑制劑聯(lián)用，目的是減少前者的用量并減輕外周的副作用。盡管多巴胺替代療法對(duì)治療帕金森病是有效的，但因其副作用，最終可能限制它的價(jià)值，因此就需要探索新的安全而又有效的藥物。在帕金森病的發(fā)病機(jī)制中，老化的加速是一重要因素。本病與年齡有關(guān)，隨著年齡的增長(zhǎng)、發(fā)病率也逐漸升高。然而年齡并非PD發(fā)病的唯一因素。正常人在50歲以后黑質(zhì)中多巴胺（DA）神經(jīng)元逐漸減少，紋狀體內(nèi)的DA含量和DA受體的數(shù)目也一并減少，但不出現(xiàn)癥狀，這是因?yàn)榇婊畹腄A細(xì)胞通過(guò)其代償機(jī)制增加DA合成，以滿足人體在生理上的需要。DA神經(jīng)元丟失≥80%以上，紋狀體（DA）含量減少超過(guò)80%時(shí)或代償機(jī)制衰敗，即可出現(xiàn)PD癥狀。Joseph等人就這一過(guò)程總結(jié)為：PD患者的某種基因酶或線粒體功能缺陷，加上年齡、環(huán)境因素（感染、毒物的接觸-MPTP）→ 抗氧化功能降低→鐵蛋白減少→鐵離子增加→氧化應(yīng)激過(guò)度→自由基生成增加聚集→DA細(xì)胞變性死亡→多巴藥物攝入→多巴代謝產(chǎn)物（6-OHDA、苯醌、H2O2）聚集→加速DA細(xì)胞凋亡或死亡。在帕金森病的發(fā)病機(jī)制中，氧化應(yīng)激和自由基過(guò)度的損害是另一重要因素。基底節(jié)是腦代謝中最活躍的部位之一，它對(duì)于某些化合物或有害的代謝產(chǎn)物極為敏感，故易發(fā)生變性死亡。隨著年齡的增長(zhǎng)，一般是50歲以后，體內(nèi)單胺氧化酶-B（MAD-B）系統(tǒng)活性增強(qiáng)、而抗氧化系統(tǒng)、包括酶系統(tǒng)和非酶系統(tǒng)功能均降低，加速了氧化反應(yīng)速度，增加了毒性產(chǎn)物在細(xì)胞內(nèi)聚集，導(dǎo)致細(xì)胞死亡或凋亡。另外，在存活的DA神經(jīng)細(xì)胞代償性增加DA的合成過(guò)程中，活性過(guò)強(qiáng)的MAO-B使DA的代謝速率超過(guò)正常人數(shù)倍，同時(shí)也產(chǎn)生了大量的苯、醌、6-羥基多巴（6-OHDA）和以H2O2為主要成分的自由基。這些物質(zhì)在鐵和還原性谷胱甘肽（GSH）的催化下可成為有毒的羥自由基，直接影響線粒體的功能，使原本已有缺陷的能量代謝進(jìn)一步加重，加速細(xì)胞死亡。研究已知，當(dāng)給予動(dòng)物或人服用大量多巴制劑后，基底節(jié)區(qū)的6-OHDA、H2O2等自由基濃度明顯高于未服用藥物組。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，在老年人和PD患者的黑質(zhì)致密帶和紋狀體區(qū)鐵含量增加40%而與鐵離子結(jié)合的鐵蛋白減少20%-50%以上，鐵的增加又可促使氧化應(yīng)激過(guò)度，毒性產(chǎn)物增多。

    隨著自由基病理學(xué)研究的不斷深入，越來(lái)越多的研究提示氧化反應(yīng)及其產(chǎn)生的自由基參與了對(duì)黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元的損傷。6-OHDA對(duì)多巴胺神經(jīng)元的損傷作用具有相對(duì)的特異性，6-OHDA被多巴胺神經(jīng)元攝取后能自動(dòng)發(fā)生氧化反應(yīng)，產(chǎn)生大量的自由基，主要是醌類物質(zhì)、過(guò)氧羥基陰離子和超氧化物。這些氧自由基對(duì)神經(jīng)元細(xì)胞膜有較強(qiáng)的攻擊作用，引發(fā)膜結(jié)構(gòu)中不飽和脂肪酸過(guò)氧化，對(duì)神經(jīng)元細(xì)胞膜有較強(qiáng)的攻擊作用，引發(fā)膜結(jié)構(gòu)中不飽和脂肪酸過(guò)氧化，其代謝產(chǎn)物MDA通過(guò)促使蛋白質(zhì)交聯(lián)、聚合反應(yīng)損傷細(xì)胞膜，又增加了自由基的生成，這一惡性循環(huán)構(gòu)成了6-OHDA對(duì)黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)造成損傷的病理過(guò)程。在這一過(guò)程中，由于大量自由基的產(chǎn)生，消耗很多抗氧化酶，因此側(cè)腦室注射6-OHDA后，黑質(zhì)紋狀體的SOD活性下降，MDA含量升高。田新良等給予SD大鼠單純側(cè)腦室注射6OHDA后，黑質(zhì)紋狀體的SOD活性下降，脂質(zhì)過(guò)氧化代謝產(chǎn)物MDA含量升高，而同時(shí)給予神經(jīng)節(jié)苷脂后的動(dòng)物，其黑質(zhì)紋狀體中上述兩項(xiàng)指標(biāo)均正常。提示神經(jīng)節(jié)苷脂能防止脂質(zhì)過(guò)氧化過(guò)程，抑制自由基的產(chǎn)生，從而對(duì)抗6-OHDA對(duì)黑質(zhì)紋狀體多巴胺神經(jīng)元的毒性作用。

    神經(jīng)節(jié)苷脂的抗氧化作用機(jī)理可能與以下二方面有關(guān)。一、外源性神經(jīng)節(jié)苷脂進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞膜，能促使膜蛋白質(zhì)的磷酸化，與Ca2+ 結(jié)合能防止其內(nèi)流，從而保護(hù)膜的穩(wěn)定性，防止膜損傷，進(jìn)而減少自由基的生成。二、神經(jīng)節(jié)苷脂可以直接嵌入受損神經(jīng)元細(xì)胞膜中填補(bǔ)膜缺損，還可以通過(guò)其信息傳遞作用，促使受損神經(jīng)元增強(qiáng)自身修復(fù)的能力，從而打斷了自由基®細(xì)胞膜過(guò)氧化脂質(zhì)®自由基這一惡性循環(huán)，因而也就減少了自由基的生成。

    徐仁四觀察到GM₁能改善PD大鼠經(jīng)阿樸嗎啡所誘發(fā)的旋轉(zhuǎn)行為，恢復(fù)黑質(zhì)損傷側(cè)紋狀體中線粒體鈣及鈣調(diào)素含量，從而得出GM₁能改善實(shí)驗(yàn)性PD大鼠的部分行為、生化改變，對(duì)PD有治療作用。
    田新良等觀察了應(yīng)用混合型神經(jīng)節(jié)苷脂向PD大鼠（將6-hydroxydopamine立體定向注入大鼠一側(cè)中腦被蓋腹側(cè)區(qū)制成）腦室注射，可減輕阿樸嗎啡所誘發(fā)的旋轉(zhuǎn)行為，減少患側(cè)多巴胺濃度的下降和黑質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞的減少。從而得出GM₁可減輕6-hydroxydopamine對(duì)黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的損傷。


    宋魯平等應(yīng)用甲基-苯基-四氫吡啶（MPTP）致PD小鼠黑質(zhì)神經(jīng)元中可見(jiàn)到細(xì)胞凋亡后期的形態(tài)學(xué)改變：細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)完整性受損，胞質(zhì)內(nèi)細(xì)胞器腫脹，細(xì)胞核減少，GM₁注射10天后小鼠黑質(zhì)神經(jīng)元超微結(jié)構(gòu)與對(duì)照組相比，膜完整性較好，細(xì)胞器腫脹較輕。黑質(zhì)致密帶bcl-2蛋白表達(dá)陽(yáng)性率與對(duì)照組相比較明顯升高，差異有顯著性意義。bcl-2基因編碼的bcl-2蛋白是一種膜定位蛋白，具有抑制多種細(xì)胞發(fā)生凋亡的作用。bcl-2基因表達(dá)的調(diào)控作用，提示黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性脫失可能與基因參與的細(xì)胞凋亡有關(guān)。GM₁具有減少黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元凋亡、保護(hù)神經(jīng)元的作用。

    秦毅等用GM₁浸泡腎上腺髓質(zhì)組織，將其移植到PD大鼠紋狀體內(nèi)，觀察到應(yīng)用GM₁浸泡腎上腺髓質(zhì)移植組大鼠的阿樸嗎啡誘發(fā)的旋轉(zhuǎn)行為得到明顯改善，腦組織切片可見(jiàn)在移植區(qū)內(nèi)有許多存活的嗜鉻細(xì)胞，部分發(fā)出粗短的突起，說(shuō)明GM₁具有提高嗜鉻細(xì)胞在受體腦內(nèi)的存活率，并有誘導(dǎo)嗜鉻細(xì)胞伸出突觸的作用。

    J.S.Schneider觀察到GM₁有增強(qiáng)殘余DA神經(jīng)元合成DA的作用。對(duì)于紋狀體多巴胺損失 <95%及基底節(jié)基質(zhì)多巴胺神經(jīng)元損失 <75%的各種帕金森病小鼠的DA神經(jīng)元有挽救修復(fù)的作用。

    J.S.Schneider 等在一項(xiàng)開(kāi)簽研究中評(píng)價(jià)了神經(jīng)節(jié)苷脂GM₁治療帕金森病的療效與安全性。用法：首劑靜脈滴注1000mg，然后由病人自行皮下注射神經(jīng)節(jié)苷脂GM₁每日200mg，用藥18周。研究結(jié)果表明，在靜滴或長(zhǎng)期皮下注射神經(jīng)節(jié)苷脂GM₁無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥。10例患者中，8例完成了全程治療。結(jié)果顯示 ，治療18周后，8例患者的UPDRS運(yùn)動(dòng)評(píng)分較基礎(chǔ)值有顯著差異。其中，肢體強(qiáng)直和運(yùn)動(dòng)過(guò)緩評(píng)分改善最為顯著。18周時(shí)，患者的 每日生活運(yùn)動(dòng)評(píng)分亦與基礎(chǔ)值有顯著差異。大多數(shù)病人的簡(jiǎn)單反應(yīng)和運(yùn)動(dòng)時(shí)間顯著改善。無(wú)論左手還是右手的簡(jiǎn)單反應(yīng)、向下向上轉(zhuǎn)動(dòng)、拇指輕扣指數(shù)、足跟足尖輕叩都較基礎(chǔ)值顯著增快30%以上，18周后，患者的20英尺和40英尺行走時(shí)間較治療前分別提高了1.8，2.5秒。神經(jīng)節(jié)苷脂治療18周后，所有病人的上肢跟蹤評(píng)分亦顯著優(yōu)于基礎(chǔ)值。用藥后病人的精神族散也顯著改善。

    總之，通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床觀察，GM₁可對(duì)抗自由基損害、減少黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元凋亡、促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞突觸形成、保護(hù)黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元，增強(qiáng)殘余DA神經(jīng)元合成DA的作用，從而有效減少PD患者的震顫、提高運(yùn)動(dòng)能力及日常生活能力。GM₁將成為治療PD極有前途的重要藥物。


參 考 文 獻(xiàn)
1. 李振光, 從自由基學(xué)說(shuō)探討帕金森氏病的病因與治了進(jìn)展. 國(guó)外醫(yī)學(xué)老年醫(yī)學(xué)分冊(cè). 1994,1(15):1-3
2. 吳谷盛, 神經(jīng)節(jié)苷脂在神經(jīng)組織中的功能和作用機(jī)理. 細(xì)胞生物學(xué)雜志..l.986,8(4):145-149
3. Hadjiconstuntiniou M,Rosseti Z,Paxton R.. Administration lf GM₁ ganglioside restores the dopamine content in striatum after chroni treatment with MPTP.Neuropharmacol. 1986;25(9):1075-1077
4. 徐仁 四, 童琴塘, 孫圣剛, 等. GM₁對(duì)帕金森病治療作用的實(shí)驗(yàn)研究. 同濟(jì)醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào). 2000,29 (5):414-416
5. 田新良, 管興志, 劉斌. 神經(jīng)節(jié)苷脂對(duì)帕金森病鼠旋轉(zhuǎn)行為、紋轉(zhuǎn)體多巴胺濃度及黑質(zhì)病理的影響[J]. 中華神經(jīng)科雜志, 1997,30：208-210
6. 宋魯平, 程焱, 單書(shū)寶, 等. 神經(jīng)節(jié)苷脂對(duì)帕金森病小鼠黑質(zhì)細(xì)胞凋亡及bcl-2基因表達(dá)的影響[J]. 中華神經(jīng)科雜志, 2002; 35:252
7. 秦毅, 速家震, 張國(guó)風(fēng). 單涎酸神經(jīng)節(jié)苷脂對(duì)Parkinson病大鼠紋狀體內(nèi)腎上腺髓質(zhì)移植物的影響[J]. 中華器官移植雜志, 1997,18：27-28
8. Scheider J.S.et al J Neurosciense　Research.　1995, 42 (1):117-23
9. Scheider J.S.et al Neurology，1995; 45 (6):1149

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