來自斯坦福大學(xué)Burnham醫(yī)學(xué)院，德國漢諾威醫(yī)科學(xué)院等處的研究人員發(fā)表了題為“Botulinum Neurotoxin Is Shielded by NTNHA in an Interlocked Complex”的文章，首次報道了一種神經(jīng)毒素復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)，揭示了這種潛在的生物恐怖襲擊試劑——肉毒桿菌如何在胃部惡性環(huán)境下生存下來的，相關(guān)成果公布在《科學(xué)》（Science）雜志上。

　　文章的通訊作者是斯坦福大學(xué)Burnham醫(yī)學(xué)院助理教授Rongsheng Jin博士，其研究組一直致力于肉毒神經(jīng)毒素的研究，他表示，“現(xiàn)在我們更好的理解了這一細(xì)胞機(jī)器的結(jié)構(gòu)，這一結(jié)構(gòu)能有力的保護(hù)其毒性，以及進(jìn)行傳遞。因此從中我們能更清晰的找到其弱點(diǎn)所在。”

　　肉毒神經(jīng)毒素（botulinum neurotoxin），是世界幾大致死性神經(jīng)毒素之一。它們首先與神經(jīng)元表面的受體結(jié)合，然后向神經(jīng)元中擠入一種酶，降解神經(jīng)元相互聯(lián)系所需的關(guān)鍵蛋白。毒素通過麻痹呼吸肌（respiratory muscles），影響乙酰膽堿激活的肌肉運(yùn)動神經(jīng)元。

　　這一毒素具有兩面性，一方面能引起肉毒桿菌中毒，另外一個方面它也是生物學(xué)家的有力工具，被廣泛應(yīng)用于特定神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療中。

　　在這篇文章中，研究人員利用X射線結(jié)晶技術(shù)，獲得了首個肉毒神經(jīng)毒素與其“保鏢”蛋白復(fù)合物的3D結(jié)構(gòu)，從中找到了肉毒桿菌的致命弱點(diǎn)，并指出防止利用肉毒桿菌進(jìn)行生物襲擊的新措施。

　　研究人員解析了這一毒素的三部分結(jié)構(gòu)：第一是識別神經(jīng)識別的區(qū)域，第二是能像剪刀一樣切斷人類神經(jīng)蛋白，引起癱瘓的酶，第三個部分是打個孔，幫助傳遞酶到神經(jīng)末梢的類似針狀的結(jié)構(gòu)。而且研究人員還捕獲到了毒素與第二個細(xì)胞蛋白：非毒非血凝素成分（NTNHA）的相互作用。

　　金博士說，“我們驚訝的看到NTNHA這一無毒成分與肉毒神經(jīng)毒素驚人的相似，NTNHA結(jié)構(gòu)也具有三個部分，就像是肉毒神經(jīng)毒素的一個拷貝。這兩種蛋白結(jié)合在一起，就像是在握手一樣”。這項研究還指出了肉毒神經(jīng)毒素與NTNHA如何平衡其相互作用過程中的緊密結(jié)合和適時釋放的，這將有助于探索針對這兩種分子的抑制作用。

　　研究人員希望能通過一種小分子，“欺騙”毒素和其保鏢蛋白，傳遞錯誤信號，從而阻止其作用，他們認(rèn)為這種治療方法可以單獨(dú)使用，或者與其它方面聯(lián)合使用，從而預(yù)防生物襲擊者利用肉毒桿菌污染公眾健康。

　　之前金博士研究組曾與漢諾威醫(yī)學(xué)院Andreas Rummel等人合作，將血清B型毒素的受體結(jié)合區(qū)域與突觸結(jié)合蛋白II的識別區(qū)域制成晶體，獲得了復(fù)合體的高清晰度的圖像。他們發(fā)現(xiàn)這種毒素以分子結(jié)構(gòu)直接包繞住它的受體，誘導(dǎo)突觸結(jié)合蛋白出現(xiàn)一個螺旋結(jié)構(gòu)，這個結(jié)構(gòu)恰好能夠精確的吻合到毒素上的一個凹槽。研究人員指出通過引入突變巧妙的改變突出結(jié)合蛋白的結(jié)構(gòu)，可以使這種結(jié)合瓦解。

作 者：Gu, Shenyan; Rumpel, Sophie; Zhou, Jie; Strotmeier, Jasmin; Bigalke, Hans; Perry, Kay; Shoemaker, Charles B.; Rummel, Andreas; Jin, Rongsheng
期刊名稱： Science
期卷頁： 02/24/2012 第335卷 第6071期 977~981頁

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