中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué) 北京協(xié)和醫(yī)院     崔麗英朱以誠(chéng)

在對(duì)2006年度神經(jīng)病學(xué)科研究結(jié)果進(jìn)行回顧的時(shí)候,我們發(fā)現(xiàn)神經(jīng)病學(xué)在眾多熱點(diǎn)領(lǐng)域保持活躍進(jìn)展的態(tài)勢(shì),其研究結(jié)果為臨床工作者提供了更多的實(shí)踐依據(jù)和理論基礎(chǔ)。為了系統(tǒng)了解這些進(jìn)展,我們對(duì)2006年部分有關(guān)國(guó)內(nèi)外期刊及學(xué)術(shù)會(huì)議上交流的文章或科研論文進(jìn)行了回顧和總結(jié),希望“管中窺豹,可見一斑”。

    腦血管病
     1. 新推出3項(xiàng)卒中診治指南
     指南是對(duì)現(xiàn)有臨床研究證據(jù)的歸納和總結(jié),對(duì)診斷和治療工作有最直接的指導(dǎo)作用。2006年發(fā)表和更新的腦血管病預(yù)防和治療指南主要有3項(xiàng)。
     美國(guó)國(guó)立卒中學(xué)會(huì)(NSA)的短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)治療指南提出,需對(duì)TIA患者盡早完成頭顱和血管影像檢查(<24~48小時(shí)),抗血小板治療首選阿司匹林、阿司匹林+潘生丁,氯吡格雷的作用稍優(yōu)于前述兩藥。對(duì)于適合應(yīng)用頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)治療的患者,建議在TIA發(fā)生后2周內(nèi)完成手術(shù)。在這項(xiàng)指南中未推薦頸動(dòng)脈支架治療。
     美國(guó)心臟學(xué)會(huì)(AHA)和美國(guó)卒中學(xué)會(huì)(ASA)于2006年4月共同發(fā)布了缺血性腦卒中一級(jí)預(yù)防指南。歐洲卒中學(xué)會(huì)、歐洲神經(jīng)病學(xué)會(huì)和歐洲神經(jīng)病學(xué)聯(lián)盟共同發(fā)表了自發(fā)性顱內(nèi)出血治療建議。
     上述指南均以近期臨床研究結(jié)果為基礎(chǔ),以證據(jù)級(jí)別的形式對(duì)腦血管病的診斷和治療中的重要問題提出建議。
     2. CHARISMA研究

     在2006年完成的藥物臨床試驗(yàn)中,CHARISMA研究是引起眾多討論的一項(xiàng)。該研究對(duì)15603例患者進(jìn)行的平均28個(gè)月的隨訪顯示,氯吡格雷(75 mg/d)聯(lián)合阿司匹林(75~162 mg/d)與單用阿司匹林(75~162 mg/d)相比,對(duì)心梗、腦卒中和血管源性死亡的預(yù)防作用無明顯差異,相對(duì)危險(xiǎn)(RR)為0.93(P=0.22)。亞組分析顯示,聯(lián)合用藥在已有動(dòng)脈粥樣硬化血管事件的患者中更有效(RR=0.88,P=0.046),而單有危險(xiǎn)因素而無血管事件的患者并未更多獲益(RR=1.2,P=0.20)。
     3. 治療缺血性腦卒中的新型制劑
     NXY-059是2006年備受關(guān)注的一個(gè)應(yīng)用于缺血性腦卒中治療的腦保護(hù)劑,但SAINT-Ⅰ試驗(yàn)并沒有給出明朗的結(jié)果。NXY-059與安慰劑相比,研究定義的一級(jí)終點(diǎn)[90天時(shí)的改良Rankin量表評(píng)分(mRS)]顯著差異(P=0.038),其他次要終點(diǎn)[(90天時(shí)的美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表NIHSS評(píng)分)及Barthel指數(shù)]均無顯著差異。因此,NXY-059對(duì)缺血性腦卒中的作用仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。
     2006年歐洲發(fā)表了一項(xiàng)降纖酶(ancrod)治療急性腦梗死的隨機(jī)對(duì)照雙盲臨床試驗(yàn),結(jié)果顯示,起病6小時(shí)內(nèi)接受降纖酶治療的患者(604例)預(yù)后與接受安慰劑(618例)治療者相比無顯著差異(P=0.94,OR=0.99)。
     4. 他汀類降脂藥物預(yù)防卒中
     目前臨床醫(yī)生已認(rèn)同他汀類藥物降脂治療是卒中治療不可或缺的一部分,但既往研究?jī)H發(fā)現(xiàn)他汀類藥物可降低卒中患者心梗風(fēng)險(xiǎn)。2006年發(fā)表的SPARCL研究表明,在近期發(fā)生卒中或TIA且無已知冠心病的患者中,阿托伐他汀80 mg/d治療可降低卒中(RR=0.84,P=0.03)或心血管事件總發(fā)生率(RR=0.80,P=0.002),但出血性卒中發(fā)生率增加(RR=1.66)。
     5. 頸動(dòng)脈的介入治療
     頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)可預(yù)防頸動(dòng)脈狹窄患者的卒中,這是目前肯定的結(jié)論。盡管頸動(dòng)脈支架治療在臨床已廣泛應(yīng)用,但支架置入術(shù)與內(nèi)膜剝脫術(shù)究竟孰優(yōu)孰劣目前尚無定論。2006年有兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)的結(jié)果表明支架治療未能通過非劣性檢驗(yàn)[SPACE試驗(yàn)(605例支架 對(duì)595例內(nèi)膜剝脫術(shù))和EVA-3S試驗(yàn)(納入527例支患者)]。研究顯示,支架治療術(shù)后30天和6個(gè)月的并發(fā)癥(術(shù)后30天同側(cè)腦卒中和死亡)高于內(nèi)膜剝脫術(shù)。
     同樣有3項(xiàng)研究顯示對(duì)于高手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)患者,支架治療圍手術(shù)期并發(fā)癥不多,可能成為一項(xiàng)有價(jià)值的治療選擇[BEACH試驗(yàn)(747例高危患者)、美國(guó)Safian等(419例高危患者)、以色列Halabi等(116例高危患者)]。
     天壇醫(yī)院姜衛(wèi)劍等對(duì)169例癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的患者行支架治療并隨診觀察,發(fā)現(xiàn)3%的患者發(fā)生穿動(dòng)脈卒中,狹窄血管供血區(qū)術(shù)前已有穿動(dòng)脈梗死者術(shù)后發(fā)生穿動(dòng)脈卒中風(fēng)險(xiǎn)較高。
     隨著各項(xiàng)研究病例數(shù)的累積和隨訪時(shí)間的延長(zhǎng),支架治療的利弊必然會(huì)被逐漸認(rèn)識(shí)。
     6. 卒中的預(yù)防性治療
     在卒中預(yù)防性治療方面,2006年有一項(xiàng)令人鼓舞的研究發(fā)表。在美國(guó)和加拿大,富含葉酸的谷類產(chǎn)品自1998年起廣泛應(yīng)用,一項(xiàng)以人群為基礎(chǔ)的半實(shí)驗(yàn)性干預(yù)隊(duì)列研究顯示,在美國(guó)和加拿大進(jìn)行葉酸強(qiáng)化后卒中死亡率改善,1998至2002年降低5.4%(P=0.0001),而同期英格蘭和威爾士的卒中死亡率無明顯改變。這進(jìn)一步證實(shí)高高半胱氨酸血癥是是卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。
    多發(fā)性硬化
     在2006年的多發(fā)性硬化(MS)藥物臨床試驗(yàn)中,那他珠單抗、FTY720 和特立氟胺(teriflunomide)均顯示有一定療效。
     兩項(xiàng)那他珠單抗治療MS的試驗(yàn)顯示該藥有效,其中,那他珠單抗和用干擾素(IFN)β-1a(589例)與單用IFNβ-1a(582例)相比,可顯著降低神經(jīng)功能惡化的相對(duì)危險(xiǎn)(0.61對(duì)0.96,P=0.02)和年復(fù)發(fā)率(0.34對(duì)0.75, P<0.001),同時(shí)減少頭顱MRI病灶的增多和增大(0.9對(duì)5.4, P<0.001)。與聯(lián)合用藥相關(guān)的不良反應(yīng)有焦慮、咽炎、鼻竇充血和周圍水腫。在那他珠單抗治療組顯示2例進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病(PML),其中1例死亡。
     另一項(xiàng)研究也顯示那他珠單抗(627例)效果優(yōu)于安慰劑(315例),在這項(xiàng)單獨(dú)應(yīng)用那他珠單抗治療研究中未發(fā)現(xiàn)PML患者。因此可以肯定那他珠單抗對(duì)MS有效,鑒于其可能的不良反應(yīng)(PML),需研究聯(lián)合治療的風(fēng)險(xiǎn)和獲益。
     FTY720是一個(gè)口服免疫調(diào)節(jié)劑,Ⅱ期試驗(yàn)顯示,與安慰劑相比,可顯著減少頭顱MRI有增強(qiáng)的病灶(1對(duì)5, P<0.001),降低年復(fù)發(fā)率(0.35對(duì)0.77, P=0.009)。不良反應(yīng)主要有鼻咽炎、頭痛、腹瀉等,有10%~12%出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高,在高劑量組發(fā)生了1例可逆性后部白質(zhì)腦病。
     IFNβ-1a已被廣泛應(yīng)用于MS的治療中,2006年發(fā)表的一項(xiàng)6年的長(zhǎng)期治療觀察研究。結(jié)果顯示,長(zhǎng)期用藥未發(fā)現(xiàn)新的不良反應(yīng)。
     近來一系列神經(jīng)病理和影像學(xué)研究對(duì)MS的疾病基礎(chǔ)“炎性和脫髓鞘”提出挑戰(zhàn),DeLuca等在2006年6月的Brian上發(fā)表了一項(xiàng)多發(fā)性硬化的病理研究(55例尸檢結(jié)果),研究表明,在脊髓傳導(dǎo)束中硬化斑量與軸突丟失無明顯相關(guān)。因此,研究者提出,至少部分MS患者的軸突丟失與脫髓鞘無關(guān)。該研究進(jìn)一步證明,我們已經(jīng)應(yīng)將MS的基本概念更新為“炎性、同時(shí)或續(xù)貫發(fā)生的脫髓鞘和軸突變性病”。Patrikios等發(fā)表的另一項(xiàng)病理研究顯示(51例尸檢結(jié)果),髓鞘再生在年老和病程長(zhǎng)的患者中較常見,這一點(diǎn)與既往的觀點(diǎn)也很不同。
    神經(jīng)肌肉病
     2006年Beeson等發(fā)現(xiàn)Dok-7突變可能是肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良(LGM)的致病原因。神經(jīng)生理學(xué)、病理學(xué)研究顯示,患者神經(jīng)-肌接頭異常小,但主要遞質(zhì)成分是正常的。功能研究提示,Dok-7突變影響神經(jīng)-肌接頭的成熟和穩(wěn)定,推測(cè)LGM是種突觸病而非通道病。
     Xp21肌營(yíng)養(yǎng)不良治療的最重要問題在于如何同時(shí)向眾多受累肌肉內(nèi)輸送安全有效的基因治療。導(dǎo)致DMD發(fā)病的很多突變會(huì)產(chǎn)生dystrophin蛋白缺失,如果借助基因載體,在翻譯時(shí)跳過有突變的外顯子,即可產(chǎn)生較正常短但仍然有功能的dystrophin蛋白。2006年有兩項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)從靜脈給試驗(yàn)小鼠輸入這種載體,注射后血中dystrophin蛋白濃度提高,而CPK水平降低。這一試驗(yàn)結(jié)果使我們向人的基因治療臨床試驗(yàn)又邁進(jìn)了一步。
    神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病
     豬鏈球菌是一種革蘭陽性豬致病菌,可有人的散發(fā)感染。2005年夏天在中國(guó)南方地區(qū)發(fā)生一次人暴發(fā)感染。流行病學(xué)調(diào)查顯示,該次感染共有215例患者,多為密切接觸豬的成年男性農(nóng)民。主要表現(xiàn)為膿毒癥、腦膜炎和感染中毒性休克,分子生物學(xué)檢查顯示豬和人的感染來源于同一核型細(xì)菌。
     克雅氏病(CJD)是一種特殊類型的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。2006年有3項(xiàng)研究針對(duì)生物學(xué)標(biāo)志物對(duì)該病診斷和分型價(jià)值的研究。結(jié)果顯示,腦脊液14-3-3蛋白診斷散發(fā)型CJD敏感性和特異性均為85%,聯(lián)合應(yīng)用兩種蛋白檢查(14-3-3蛋白和tau蛋白,或14-3-3蛋白和S100b)可提高診斷準(zhǔn)確性。對(duì)不典型病例,上述標(biāo)志物診斷敏感性降低。病程長(zhǎng)者腦脊液14-3-3蛋白陽性率低,腦電圖異常在老年患者更為常見,起病年齡和病程都不影響頭顱MRI結(jié)果。
     上述檢查的陽性率也與朊蛋白類型相關(guān),VV2型與頭顱磁共振成像檢查異常異常相關(guān),MM1型與腦電圖異常相關(guān),而14-3-3蛋白在MV2和MM2型陽性率最高。

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