一、癲癇治療研究設(shè)計(jì)存在不可靠性

　　判斷癲癇治療是否有效的最基本的證據(jù)是隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。僅有在經(jīng)過嚴(yán)格的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)后，所有新的抗癲癇藥和裝置才可以上市。最常見的最初評(píng)價(jià)抗癲癇藥效的設(shè)計(jì)是難治性癲癇的病人在接受一個(gè)穩(wěn)定的抗癲癇藥物治療后，另外隨機(jī)加一種研究藥或安慰劑，這種方法還存在一定的局限性，因?yàn)椋�難治性癲癇的病人僅代表癲癇人口的一小部分，這樣的結(jié)果可能不具有廣泛的代表性。而且，部分性癲癇不是一個(gè)同質(zhì)性的疾病。藥物的相互作用在附加試驗(yàn)也是一個(gè)很難排除的混淆因素。

　　單藥治療試驗(yàn)通常在附加試驗(yàn)成功之后才進(jìn)行，并且用于新確診的病人，提供最好的方法來評(píng)價(jià)藥物的有效性和安全性。然而，用有效的抗癲癇藥作對(duì)照單藥治療在復(fù)雜的部分性發(fā)作中僅40%～50%有效，安慰劑對(duì)照的單藥臨床被認(rèn)為是不符合倫理的。

　　等效性單藥治療試驗(yàn)將新研制的藥物與標(biāo)準(zhǔn)的抗癲癇藥比較(包括治療劑量)，但是它不能解釋二者治療可能同樣的無效這種情況。美國(guó)藥品和食品管理局要求有效的證據(jù)是證實(shí)藥物的優(yōu)越性，而不是等效性，因此，可接受的研究是用治療劑量的研究藥物與假安慰劑(低劑量的研究藥或低劑量的標(biāo)準(zhǔn)抗癲癇藥)比較。為了保護(hù)病人，終止標(biāo)準(zhǔn)被作為結(jié)果測(cè)量或結(jié)束點(diǎn)。

　　在抗癲癇藥臨床試驗(yàn)遇到的其他問題包括：
　　(1) 不正確的劑量(導(dǎo)致藥物在預(yù)計(jì)的效應(yīng)之下)。
　　(2) 未達(dá)到最標(biāo)準(zhǔn)的滴定率(suboptimal titration rates)導(dǎo)致不利的副作用增加)。
　　(3) 資料分析的統(tǒng)計(jì)學(xué)處理對(duì)發(fā)作頻率的易變性的困難、由于異源性癲癇綜合征的存在導(dǎo)致對(duì)不同的藥物敏感性不同、缺乏力量證實(shí)藥物的作用或者缺乏區(qū)分和強(qiáng)調(diào)成年人(而不是兒童，婦女，或老年人)。

　　當(dāng)然，許多臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)在某種程度上已經(jīng)為癲癇建立了新的治療方法。

　　二、癲癇治療的藥物反應(yīng)

  　(一)最初的治療
　　目前對(duì)是否需要在第一次發(fā)作后就開始治療還存在爭(zhēng)論。Wiebe回顧了在第一次自發(fā)發(fā)作后再發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的可靠的文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)僅僅有18篇文獻(xiàn)是關(guān)于成人的第一次癇性發(fā)作預(yù)后的文章，Berg和Shinnar估計(jì)，2年再發(fā)生率是42%。部分性發(fā)作、神經(jīng)功能異常或有癲癇形式異常腦電圖的病人的再發(fā)生率要高出2倍。第一次發(fā)作未治療組2年再發(fā)生率為51%。第一次發(fā)作后就開始治療組2年再發(fā)生率25%。在第二次發(fā)作之后，再發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)增加到74%，這就是為什么通常在第一次發(fā)作之后開始抗癲癇治療。有經(jīng)驗(yàn)的內(nèi)科醫(yī)生應(yīng)該考慮特殊的綜合征、原因、年齡、伴發(fā)疾病、職業(yè)、駕駛、花費(fèi)和依從性,再?zèng)Q定是否治療。

　　(二)抗癲癇藥物的選擇
　　應(yīng)該選擇對(duì)特異性發(fā)作類型最有效的單藥開始治療。如果最初的治療沒有控制癇性發(fā)作，則選擇另外一種可供選擇的抗癲癇藥治療。盡管有許多新的抗癲癇藥，但是以前的二分法規(guī)則仍然有效。

　　1、原發(fā)的全面性發(fā)作
　　這一組病人對(duì)丙戊酸鈉的反應(yīng)敏感，僅僅很少幾個(gè)隨機(jī)研究證實(shí)新的抗癲癇藥是有意義的。通過隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的研究，Chadwick等發(fā)現(xiàn)與安慰劑組比較，加巴噴丁(Gabapentin)很大程度上可以減少全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作的頻率；由于加巴噴丁劑量較低(1200mg)沒有取得統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的差異。Biton等人在隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),托吡酯(Topiramate)治療組可以顯著降低原發(fā)全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作再發(fā)生率(56.7%對(duì)9.0%)。大部分報(bào)告認(rèn)為拉莫三嗪(Lamotrigine)對(duì)原發(fā)全身性發(fā)作有明顯的效果，用拉莫三嗪治療，62%的病人未再發(fā)作，安慰劑組21%。氨己烯酸(vigabatrin)和塞加賓(Tiagabine)對(duì)原發(fā)全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作沒有良好的作用。在治療原發(fā)全面性發(fā)作有效性方面，沒有隨機(jī)對(duì)照研究對(duì)比新的抗癲癇藥彼此之間及與老的抗癲癇藥之間的療效。

　　2、部分性發(fā)作
　　所有新上市的抗癲癇藥對(duì)部分性癲癇在隨機(jī)附加臨床對(duì)照實(shí)驗(yàn)均有效。僅僅有幾個(gè)隨機(jī)研究直接將新抗癲癇藥與老藥對(duì)比，一個(gè)研究對(duì)比了兩個(gè)新抗癲癇藥彼此之間的療效差異。奧卡西平(oxcarbazepine)療效和安全性優(yōu)于卡馬西平、苯妥英鈉和丙戊酸鈉。在成年和老年部分性癲癇病人拉莫三嗪和卡馬西平有相同的療效，但是拉莫三嗪副作用較卡馬西平小，病人的服用率高。在拉莫三嗪和苯妥英鈉的對(duì)照研究有同樣的結(jié)論。Chadwick等人隨機(jī)將一組病人盲法分為3個(gè)劑量加巴噴丁(300、900和1800mg／天)或開放標(biāo)記的卡馬西平，發(fā)現(xiàn)服用900和1800mg／天的病人比服用300mg／天的病人到達(dá)終止時(shí)間明顯延長(zhǎng)。隨機(jī)對(duì)照研究，加巴噴丁＋拉莫三嗪與加巴噴丁＋塞加賓＋卡馬西平對(duì)部分性發(fā)作病人的療效和安全性，結(jié)果顯示塞加賓的效果稍差。目前，臨床試驗(yàn)盡管證實(shí)有更好的安全性均沒有證實(shí)新的抗癲癇藥有更好的有效性，。相反，氨己烯酸、加巴噴丁和塞加賓的單藥治療效果較卡馬西平稍差。

　　抗癲癇藥物的選擇取決于藥物的作用范圍和個(gè)體變異因素，由于任何特殊的化合物的優(yōu)越性的證據(jù)是不可采用的。對(duì)部分性發(fā)作和繼發(fā)性全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作有效的藥物是卡馬西平、苯妥英鈉、加巴噴丁、塞加賓和奧卡西平。對(duì)部分性發(fā)作和全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作均有效的藥物是丙戊酸鈉、拉莫三嗪、托吡酯和唑尼沙胺。乙琥胺對(duì)失神發(fā)作有效。苯巴比妥、撲癇酮、苯丙氨酯和苯二氮卓被用于適當(dāng)?shù)那闆r下。Kwan和Brodie研究顯示第一個(gè)抗癲癇藥對(duì)新診斷癲癇病人的完全控制率是47%，第二個(gè)抗癲癇藥的完全控制率是13%、僅僅1%的病人需要選擇第三種單藥治療。60%的病人單藥治療可以控制。

　　三、癲癇的藥物抵抗

　　難治性癲癇是指給最大耐受劑量的2或3種單藥治療不能控制的癲癇。應(yīng)該進(jìn)行聯(lián)合治療試驗(yàn)。

　　1、原發(fā)性全面性發(fā)作
　　通常，原發(fā)全面性發(fā)作是藥物反應(yīng)敏感的。隨機(jī)對(duì)照研究主要是對(duì)癥狀性或原因不明的全面性發(fā)作。在Lennox-Gastaut綜合征，苯丙氨酯(Felbamate)較安慰劑明顯有效，失張力發(fā)作頻率下降34%(安慰劑組9%)，總的癇性發(fā)作下降19%(安慰劑組%)。雙盲、安慰劑對(duì)照研究顯示，拉莫三嗪在藥物抵抗全面性發(fā)作的癲癇病人的附加試驗(yàn)中有效并就有好的耐受性。另外，托吡酯對(duì)原發(fā)的全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作和Lennox-Gastaut綜合征的附加治療也是有效的(在隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究)。，隨機(jī)安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)促腎上腺皮質(zhì)激素和氨己烯酸對(duì)嬰幼兒痙攣是有效的，盡管有中心性視野狹窄的副作用，氨己烯酸在許多國(guó)家仍然應(yīng)用于嬰幼兒痙攣。一些小樣本研究報(bào)告，唑尼沙胺可能也是有效的。

　　2、部分性發(fā)作
　　盡管所有的臨床附加試驗(yàn)顯示每一種新的抗癲癇藥與安慰劑組比較對(duì)難治性部分性發(fā)作有效，但是沒有人在新的抗癲癇藥之間進(jìn)行比較。

　　Meta分析結(jié)果(Marson等人)
　　附加試驗(yàn)結(jié)果(Cramer等人)

　　四、對(duì)藥物抵抗性癲癇的個(gè)體化治療藥物治療選擇

　　(一)苯丙氨酯
　　目前只有美國(guó)和有限的幾個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)苯丙氨酯單藥治療或附加治療：

　　(1) 成年或老年伴或不伴全面性發(fā)作的部分性癲癇。
　　(2)2～14歲有Lennox-Gastaut綜合征的部分或全面性發(fā)作。

　　在美國(guó)食品和藥品管理局批準(zhǔn)上市之后，報(bào)告再生障礙性貧血和肝功能衰竭的病人明顯增加，因而，它的使用被限制在難治性癲癇的病人，這些病人有體重增加的風(fēng)險(xiǎn)。制造商要求病人知情，同意并且登記注冊(cè)。

　　(二)加巴噴丁
　　加巴噴丁通過在γ氨基丁酸上增加一個(gè)環(huán)己基合成，這種結(jié)構(gòu)可以穿過血腦屏障。雙盲、安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究和2個(gè)小樣本研究，總共79例病人證實(shí)，其對(duì)難治性癲癇病人是有效。目前有34個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)用于12歲以上伴或不伴全面性發(fā)作的部分性發(fā)作病人的附加治療。2個(gè)隨機(jī)研究評(píng)估了加巴噴丁對(duì)兒童的附加治療的效果，一個(gè)針對(duì)3－12歲的病人，顯示是有效的，另一個(gè)針對(duì)1－36月的病人僅有一個(gè)趨勢(shì)。

　　(三)拉莫三嗪
　　拉莫三嗪被批準(zhǔn)用于成年部分性癲癇的附加治療，應(yīng)用抗癲癇藥誘導(dǎo)劑的病人可以單藥治療，還可應(yīng)用于Lennox-Gastaut綜合征的附加治療。隨機(jī)、安慰劑對(duì)照附加研究和橫斷面研究證實(shí)了其在藥物抵抗部分性癲癇的有效性。

　　最近，拉莫三嗪已經(jīng)顯示在多種情況下有效：
　　(1) Frank等人證實(shí)在典型的失神發(fā)作有效；
　　(2) Gilliam等人在隨機(jī)、雙盲對(duì)照研究中接受拉莫三嗪治療的部分性發(fā)作的癲癇病人長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)單藥治療到達(dá)去處標(biāo)準(zhǔn)的時(shí)間明顯比服用丙戊酸鈉的病人延長(zhǎng)。
　　(3) Brodie等證實(shí)使用拉莫三嗪持續(xù)16周的治療的病人癇性發(fā)作較使用卡馬西平的病人明顯增多。
　　(4)Grawford等人證實(shí)在學(xué)習(xí)障礙和難治性部分性癲癇的病人拉莫三嗪較加巴噴丁療效好，并且有好的耐受性。

　　(四)托吡酯
　　托吡酯被批準(zhǔn)用于成年人和兒童(2歲以上)的附加治療。隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn)證實(shí)，其對(duì)伴或不伴全面性發(fā)作的難治性部分性發(fā)作的附加治療有效。對(duì)嬰幼兒痙攣和Lennox-Gastaut綜合征的附加治療也有效。

　　(五)塞加賓
　　塞加賓被批準(zhǔn)應(yīng)用于成年人和青春期部分性發(fā)作的附加治療。5個(gè)安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn)證實(shí)了其對(duì)難治性部分性發(fā)作的有效性。兒童的有效性和耐受性與成人相似。塞加賓應(yīng)小心用于全面性發(fā)作病人，由于其可能加重全面性發(fā)作。

　　(六)安己烯酸
　　安己烯酸應(yīng)用難治性部分性發(fā)作的附加治療。它的效果在大量的臨床試驗(yàn)得到證實(shí)。除美國(guó)外，安己烯酸在65個(gè)國(guó)家已經(jīng)被批準(zhǔn)應(yīng)用。隨著其不可逆的視野缺損副作用的報(bào)道，它的適用范圍被限制在其它合適藥物無效的難治性癲癇病人和嬰幼兒痙攣的病人。許多學(xué)者認(rèn)為其作為嬰幼兒痙攣可選擇的藥物之一。臨床試驗(yàn)證實(shí)其對(duì)嬰幼兒痙攣療效顯著。安己烯酸可能加重失神發(fā)作和肌陣攣發(fā)作。

　　(七)奧卡西平
　　奧卡西平最近被批準(zhǔn)用于伴或不伴全面性發(fā)作的部分性發(fā)作成人單藥或附加治療，用于四歲以上兒童和老人的附加治療，這些作用在隨機(jī)、安慰劑對(duì)照附加臨床試驗(yàn)證實(shí)，部分性癲癇的單藥治療已通過安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn)評(píng)估。

　　(八)Levetiracetam
　　Levetiracetam最近被批準(zhǔn)用于伴或不伴全面性發(fā)作的部分性發(fā)作成年病人附加治療。3個(gè)多中心、隨機(jī)、雙盲對(duì)照實(shí)驗(yàn)證實(shí)它的有效性，有人證實(shí)單藥治療對(duì)難治性部分性發(fā)作無明顯效果。

　　(九)唑尼沙胺
　　唑尼沙胺最近被批準(zhǔn)用于成年部分性發(fā)作的病人。由于在1993年3.5%的病人出現(xiàn)腎結(jié)石，在美國(guó)暫時(shí)停止研制。一個(gè)在歐洲和日本平行研究證實(shí)了它的有效性和安全性。三個(gè)多中心、雙盲、隨機(jī)、對(duì)照研究證實(shí)了其對(duì)難治性部分性癲癇的有效性。

　　五、藥物抵抗性癲癇的外科治療

　　盡管多種治療方法可以控制藥物抵抗性癲癇的發(fā)作，但是仍然有30%的病人不能完全控制。新的抗癲癇藥能減少難治性癲癇癇性發(fā)作的頻率，但仍有部分難治性癲癇持續(xù)發(fā)作，可考慮選擇迷走神經(jīng)刺激和外科治療。

　　(一)致癇灶切除術(shù)
　　許多研究證實(shí)在致癇灶切除后癇性發(fā)作的嚴(yán)重程度和頻率可以治愈或明顯改善。準(zhǔn)確確定致癇灶的位置和邊界是手術(shù)成功的關(guān)鍵。癲癇灶的定位涉及結(jié)構(gòu)、電生理和功能的分析，他們共同分析可發(fā)現(xiàn)的致癇灶的位置，這樣可以提高手術(shù)的成功率。要求術(shù)中進(jìn)行顱內(nèi)腦電圖。磁共振成像技術(shù)的進(jìn)展已經(jīng)可以發(fā)現(xiàn)先前不能發(fā)現(xiàn)的病灶，如細(xì)小的皮層發(fā)育畸形和海馬萎縮。最近仍然沒有隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)比較顳葉癲癇的外科治療和內(nèi)科治療的優(yōu)越性。Wiebe等人在他們的研究所隨機(jī)安排1年以上的顳葉癲癇病人外科手術(shù)和內(nèi)科治療各半，這種隨機(jī)平行對(duì)照實(shí)驗(yàn)顯示外科治療組58%的完全控制率，內(nèi)科治療組8%的完全控制率。除顳葉癲癇外，沒有其他的隨機(jī)對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)進(jìn)行。

　　(二)軟腦膜下皮質(zhì)橫切術(shù)
　　當(dāng)癲癇灶位于皮質(zhì)功能區(qū)或皮質(zhì)功能區(qū)的附近，切除可導(dǎo)致不能接受的功能缺損，在這種情況下發(fā)展起來了軟腦膜下皮質(zhì)橫切術(shù)。根據(jù)解剖學(xué)知識(shí)，皮層功能單位與大腦表面垂直呈柱形，癇性發(fā)作的擴(kuò)散主要依賴于皮層水平方向的纖維聯(lián)系，垂直腦表面的方向切斷皮層間的水平連接，中斷癇性發(fā)作的擴(kuò)散。這項(xiàng)技術(shù)單獨(dú)或聯(lián)合致癇灶切除術(shù)適用于癇性發(fā)作在感覺、運(yùn)動(dòng)和語言內(nèi)或其周圍。這已經(jīng)應(yīng)用于Landau-Kleffner綜合征病人。

　　通過軟腦膜下皮質(zhì)橫切術(shù)本身評(píng)估其療效是很困難的，僅僅有小樣本并且包含聯(lián)合致癇灶切除術(shù)的報(bào)道。最近，Spencer等人進(jìn)行了一個(gè)薈萃分析，來自6個(gè)癲癇中心的211例病人，53例病人僅僅進(jìn)行軟腦膜下皮質(zhì)橫切術(shù)，癇性發(fā)作危險(xiǎn)因素多變量分析病人的數(shù)量不足以取得明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但是小樣本分析結(jié)果建議軟腦膜下皮質(zhì)橫切術(shù)是有效的。

　　(三)γ刀外科
　　γ刀放射外科通過磁共振定為致癇灶將立體放射的γ射線聚焦于腦內(nèi)的病灶(對(duì)毗鄰的組織沒有有意義的放射劑量)，殺死致癇灶的細(xì)胞。最佳的效果在術(shù)后12～36個(gè)月。這種治療的益處主要包括減少住院治療次數(shù)、不需開顱和低的感染和出血風(fēng)險(xiǎn)。γ刀最初被用于深部腦損傷，后來被成功擴(kuò)展到腫瘤和動(dòng)靜脈畸形。γ刀外科被評(píng)估下列三種與癲癇相關(guān)的情況：血管畸形、癡笑性癲癇相關(guān)的錯(cuò)構(gòu)瘤和中央顳葉癲癇相關(guān)的中央顳葉硬化。

　　Regis等人進(jìn)行了一個(gè)回顧性分析49例由動(dòng)靜脈畸形引起難治性癲癇的病人用γ刀進(jìn)行治療，隨訪24個(gè)月，53%完全恢復(fù)正常。20%病人有明顯改善。26%的病人有繼續(xù)發(fā)作或沒有改善，17個(gè)病人的畸形位于高級(jí)皮層功能區(qū)，1例有放射性水腫引起的失語和1例出血。

　　Regis等人對(duì)γ刀治療下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤進(jìn)行了研究，共8個(gè)病人，所有病人均有改善，4個(gè)病人完全控制，1個(gè)病人繼續(xù)相當(dāng)少夜間發(fā)作，1個(gè)有相當(dāng)少的部分性發(fā)作，但是沒有全面性發(fā)作。2個(gè)病人再治療后沒有發(fā)作。

　　Regis等人最近報(bào)道了25用γ刀治療的中央顳葉癲癇病人，16個(gè)病人進(jìn)行了2年的隨訪，13個(gè)病人完全控制，2個(gè)病人有改善。癇性發(fā)作停止?jié)摲�期的中位�?shù)是10.5個(gè)月(范圍6～21個(gè)月)。歐洲和美國(guó)對(duì)γ刀治療顳葉癲癇的多中心臨床評(píng)估正在進(jìn)行。

　　(四)迷走神經(jīng)刺激術(shù)
　　迷走神經(jīng)刺激術(shù)是一種小的可植入裝置，在1997年被批準(zhǔn)應(yīng)用于患有難治性癲癇12歲以上的青少年和成年人。可編程的信號(hào)發(fā)生器植入左胸上部，通過皮下導(dǎo)線發(fā)送信號(hào)到左側(cè)迷走神經(jīng)，它的作用機(jī)制不確定，但是它可以是腦電圖去同步化。2個(gè)多中心隨機(jī)對(duì)照臨床附加試驗(yàn)對(duì)比高頻率刺激或低頻率刺激組，二者的發(fā)作頻率分別下降了28%和和15%。迷走神經(jīng)刺激術(shù)可以明顯減少發(fā)作頻率，少數(shù)病人可以完全控制。一些小樣本研究建議迷走神經(jīng)刺激術(shù)在青少年是安全的和有效的。

　　(五)深部腦刺激
　　深部腦刺激，包括丘腦前核、丘腦中央中核、尾狀核、丘腦后部和海馬已經(jīng)被嘗試減少癇性發(fā)作的頻率。僅僅有一個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究還沒有肯定它的效果。評(píng)估丘腦前核和丘腦底核深部腦刺激的多中心對(duì)照研究正在進(jìn)行中。

　　結(jié)論

　　盡管在過去的十年每年都有新的癲癇治療手段(外科和內(nèi)科)上市，許多病人仍有不能控制的發(fā)作或有不利的作用。幾種抗癲癇化合物現(xiàn)在正在被測(cè)試；一些是全新的化學(xué)結(jié)構(gòu)，而一些是抗癲癇藥的衍生物，被改造設(shè)計(jì)為更有效、更安全和更好的耐受性。最近在藥物基因組學(xué)和癇性發(fā)作的預(yù)測(cè)的進(jìn)展為個(gè)體化治療提供了希望。由于存在靶位不同的癲癇綜合征，臨床藥物試驗(yàn)可能變得更長(zhǎng)、更復(fù)雜和更昂貴。當(dāng)可能的時(shí)候，避免倫理邊界的假安慰劑。在外科方面，新的技術(shù)正在評(píng)估，包括更好的手術(shù)前定位工具，結(jié)果用生活質(zhì)量測(cè)試再評(píng)估。隨著治療手段的日益增多，內(nèi)科醫(yī)生應(yīng)該依靠科學(xué)的和證據(jù)為基礎(chǔ)的知識(shí)來選擇病人的治療。