抗癲癇新藥與傳統藥物治療部分性癲癇發作的療效比較

來源： Lancet 2007,369:1000 作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2007/8/25 10:10:00

上海復旦大學華山醫院丁玎教授摘譯

引言
癲癇是世界范圍內的常見病，其中70%的患者在開始藥物治療后很短時間內即可獲得長期緩解。目前，卡馬西平被推薦作為部分性癲癇發作患者的首選用藥。
在過去15年里，新一代抗癲癇藥相繼問世并上市，如噻加賓、加巴噴丁和瑞馬西（remacemide）等。然而目前有試驗證明，這些藥物的療效都不如卡馬西平，且沒必要進一步研究它們是否可能作為一線藥物。對加巴噴丁、拉莫三嗪、奧卡西平和托吡酯的隨機對照試驗表明，它們單藥治療有效，但由于某些原因，這些試驗結果并未給臨床實踐或制定政策提供信息。為此，研究者進行了開放、隨機、對照SANAD研究，旨在比較標準治療與新一代抗癲癇藥物在癲癇控制、耐受性、生活質量和衛生經濟學等方面的差異。以下就SANAD研究中的A組試驗結果作一介紹。

方法
    如果患者在過去的1年有2次或更多次臨床明確的非誘發性癲癇發作，經臨床醫師判斷，卡馬西平是相對于丙戊酸鈉更好的標準治療選擇，則入組SANAD研究的A組。入組標準還包括：新診斷癲癇患者，單藥治療失敗的癲癇患者（只要該治療失敗藥物不是將被隨機分組的藥物），曾經有過緩解但撤藥后又復發的癲癇患者。排除標準包括：臨床醫生認為存在治療禁忌證，所有的癇性發作是急性癥狀性發作（包括高熱驚厥），年齡≤4歲，有進展性神經系統疾病。
    入組患者按1：1：1：1：1的比例隨機接受卡馬西平、加巴噴丁、拉莫三嗪、奧卡西平和托吡酯治療。治療目的是用最小劑量的藥物有效控制癲癇。入組后3、6、12個月必須隨訪患者，隨后1年隨訪1次。
    研究主要終點：①從隨機化到治療失敗的時間；②從隨機化到獲得1年癲癇緩解的時間。次要終點包括：從隨機化到第1次癲癇發作的時間；獲得2年緩解的時間；隨機化后出現有臨床意義的不良事件和不良反應發生率。
    對生存數據的初始分析采用時序檢驗和Cox比例風險模型。對主要臨床終點采用意向性治療分析和完成治療分析。

結果
    從1999年12月1日至2004年8月31日隨機化結束，共納入了1721例患者：卡馬西平組378例，加巴噴丁組377例，拉莫三嗪組378例，奧卡西平組210例，托吡酯組378例。88%的患者為隱源性或癥狀性部分性癲癇，10%為未分類的癲癇。最終有49例患者從各種分析中被排除。
    A組試驗完成了94%的患者隨訪（隨訪5406患者年），預期完成5462患者年。71例死亡患者中10例與癲癇相關，卡馬西平組1例，加巴噴丁組2例，拉莫三嗪組4例，奧卡西平組3例，托吡酯組無。其余61例患者死于其他原因。藥物間治療失敗時間有顯著差異，在整個試驗過程中的配對分析發現，拉莫三嗪優于其他所有藥物，加巴噴丁和托吡酯表現最差（圖1）。
    各組治療失敗的原因不同：卡馬西平和托吡酯組因不良事件而治療失敗的可能性最大，而拉莫三嗪和加巴噴丁組可能性最小；加巴噴丁由于癲癇控制不佳而治療失敗的可能性最大，卡馬西平的可能性最小，但優于托吡酯，拉莫三嗪和卡馬西平之間相比無顯著差異。這些結果支持了拉莫三嗪在療效方面不遜于卡馬西平。
    對于奧卡西平的分析是從2001年6月1日患者入組開始的，表明奧卡西平和卡馬西平總的治療失敗率相似，奧卡西平不良反應也許比卡馬西平少，但奧卡西平也因癲癇控制不佳而失敗的可能性更大。這些表現似乎并不支持奧卡西平在療效方面不遜于卡馬西平的觀點。各個藥物之間到癲癇緩解12個月的時間有顯著差異，加巴噴丁和托吡酯是最不可取的2種治療藥物。加巴噴丁不僅與卡馬西平有顯著差異，同樣和拉莫三嗪、奧卡西平相比也有顯著差異（圖2）。
    意向性治療分析包括了治療失敗后的隨訪數據，1種新藥治療失敗后（不包括奧卡西平），換用卡馬西平后可獲得緩解。但若服用卡馬西平治療又失敗后，換用拉莫三嗪常可重新獲得緩解。在整個治療期的比較中，卡馬西平和拉莫三嗪之間的差異似乎很小，盡管拉莫三嗪在第1年具有4%的劣效，但至第2年時已無顯著差異，4~5年時療效更佳。這些結果表明，拉莫三嗪在主要療效終點方面不遜于卡馬西平（圖2）。
    研究過程中約50%的患者報告了不良事件，但各藥物之間的差異不大。在意向性治療人群中，拉莫三嗪是不良事件報告人數最少的藥物，而托吡酯最多。無力、頭痛、乏力是最常見的單獨癥狀，但這對于藥物沒有特異性。抑郁、記憶障礙和各種精神癥狀常見，尤其多見于托吡酯組。皮疹是常見的非中樞神經系統癥狀，卡馬西平和奧卡西平組多見，拉莫三嗪組皮疹發生率稍低。總之，與治療失敗相關的最常見不良事件是皮疹：卡馬西平、奧卡西平和拉莫三嗪組皮疹發生率分別為7%、6%的和3%。
    生活質量分析表明，2年時各治療組患者的生活質量幾乎無顯著差異，與卡馬西平和加巴噴丁相比，托吡酯可降低患者的焦慮發生率，但與拉莫三嗪和奧卡西平相比，這種降低并無顯著意義。與其他抗癲癇藥相比，拉莫三嗪可有效降低抑郁的發生危險，與加巴噴丁相比具有顯著差異。
    兩項對每個生命質量調整年（QALY）的成本分析分別對卡馬西平、加巴噴丁、拉莫三嗪和托吡酯及卡馬西平、加巴噴丁、拉莫三嗪、奧卡西平和托吡酯進行了比較。第1項分析結果顯示，卡馬西平和拉莫三嗪的估計值最低；第2項分析顯示，加巴噴丁費用增加而QALY減少，因此拉莫三嗪更具成本—效益比，也更具優勢。

討論
    對于需要單藥治療的部分性癲癇發作患者，拉莫三嗪顯著好于目前的標準治療（卡馬西平）和新一代抗癲癇藥物加巴噴丁及托吡酯。至12個月癲癇緩解的時間，拉莫三嗪不遜于卡馬西平。
    該研究是非盲的，這種狀態更接近于臨床實踐，因此大大降低了研究成本，從而提高了研究可行性。為了消除某些顧慮如治療期間與其他藥物間的相互作用、生育期婦女的處理、藥物劑量或劑型等，研究者隨機化了1721例患者，并對其進行了長期隨訪，這對一項小規模臨床試驗是不可能實現的。
    SANAD是唯一一項大型藥物比較性試驗，包括生活質量、衛生經濟和臨床評估。與既往的研究結果一致，應答者可能比不應答者有更好的結果和更佳的當前狀態。對臨床主要結果進行的分析表明，與其他抗癲癇藥物相比（奧卡西平除外），拉莫三嗪的治療失敗率最低，并具顯著差異；對于到12個月緩解的時間和耐受性，拉莫三嗪與卡馬西平無顯著差異，即拉莫三嗪在這些方面的結果不遜于卡馬西平。
    在考慮到患者可能同時接受其他藥物治療的情況下，拉莫三嗪的耐受性優于卡馬西平，且長期療效不劣于卡馬西平，因此支持多數部分性癲癇發作患者首選拉莫三嗪治療。經濟分析結果表明，拉莫三嗪在防止每次癲癇發作和每個QALY的費用方面優于卡馬西平。就成本—效益而言，拉莫三嗪更優于卡馬西平。

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