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    在過去數(shù)十年間，人們對卒中的認(rèn)識(shí)取得了重大的進(jìn)展。人們了解到，免疫機(jī)制參與缺血級(jí)聯(lián)的每一個(gè)階段；缺血性腦損傷也可以激活免疫系統(tǒng)或?qū)е旅庖咭种啤Ｒ虼耍�免疫系統(tǒng)與卒中的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，卒中的免疫機(jī)制有潛力轉(zhuǎn)化為有效的治療手段。

一、卒中發(fā)病的免疫機(jī)制

很多證據(jù)提示炎癥增加卒中的風(fēng)險(xiǎn)，這些發(fā)現(xiàn)促使學(xué)者進(jìn)行感染與卒中之間關(guān)系的研究。肺炎支原體曾被認(rèn)為是與血管性疾病最為相關(guān)的病原體之一。然而對其與心血管疾病的關(guān)系進(jìn)行大型前瞻性研究和Meta分析，發(fā)現(xiàn)兩者相關(guān)度并不高。另外可能與卒中相關(guān)的感染為數(shù)眾多，包括牙周炎、幽門螺旋桿菌感染、巨細(xì)胞病毒感染和慢性支氣管炎等。因此提出這樣的假說：患者感染總負(fù)荷，即既往感染的總和，而不是某一種特異性感染與卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。與此相一致，一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究評(píng)估了常見感染（肺炎衣原體、幽門螺桿菌、巨細(xì)胞病毒和單純皰疹病毒1和2型）血清學(xué)狀態(tài)與卒中風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。該研究共收集了1625名參與者的基線血清學(xué)數(shù)據(jù)，隨訪8年后發(fā)現(xiàn)：每種感染都與卒中風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，但沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而把各種感染的參數(shù)估計(jì)合并為一個(gè)加權(quán)感染負(fù)荷（infectiousburden，IB）指數(shù)，該指數(shù)與增加卒中風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

此外，感染、炎癥、血栓和卒中的復(fù)雜病理生理途徑支持感染在卒中發(fā)病的病因?qū)W地位。急性感染和慢性感染急性發(fā)作誘導(dǎo)急性炎癥應(yīng)答；很多傳統(tǒng)的血管危險(xiǎn)因素和慢性感染誘導(dǎo)慢性低水平炎癥狀態(tài)，在急性炎癥應(yīng)答中進(jìn)一步增加卒中風(fēng)險(xiǎn)。炎癥可以通過誘導(dǎo)促凝血狀態(tài)促使卒中發(fā)生；還可通過活化動(dòng)脈硬化斑塊，增加斑塊破裂和血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。患者的遺傳素質(zhì)，如對感染的易患性和炎癥應(yīng)答的強(qiáng)度似乎共同決定卒中風(fēng)險(xiǎn)。

但也有一些不符合假設(shè)的發(fā)現(xiàn)。如在評(píng)估IB指數(shù)與卒中之間的聯(lián)系時(shí)，調(diào)整白細(xì)胞計(jì)數(shù)和高敏C反應(yīng)蛋白（hsCRP）對結(jié)果沒有影響；hsCRP與IB指數(shù)的相關(guān)性不大。這些發(fā)現(xiàn)不支持炎癥是感染導(dǎo)致卒中的機(jī)制。而且，IB與非血管因素導(dǎo)致的死亡也顯著相關(guān)，提示慢性感染負(fù)荷可能通過其他更廣泛的途徑導(dǎo)致疾病，而不僅僅作用于血管。更值得注意的是，一些實(shí)驗(yàn)研究提示卒中前感染或炎癥預(yù)處理可能通過抑制炎癥和促進(jìn)抗炎應(yīng)答、促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生等途徑發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)。此外，關(guān)于IB的假設(shè)還存在很多有待研究的問題。例如，我們還不了解各種慢性感染如何影響卒中的發(fā)生：是通過共同的機(jī)制加劇炎癥應(yīng)答，還是通過每種疾病不一致、更特異性的途徑導(dǎo)致卒中？另外，雖然有證據(jù)提示炎癥在卒中發(fā)病中的作用，要詳細(xì)了解其中的復(fù)雜機(jī)制，并把這些發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為新的卒中預(yù)防策略仍然任重道遠(yuǎn)。

二、卒中進(jìn)程的免疫機(jī)制

⒈卒中后免疫激活：⑴卒中后免疫激活的啟動(dòng)：在缺血早期，動(dòng)脈阻塞導(dǎo)致組織缺氧、血流動(dòng)力學(xué)改變，炎癥進(jìn)程立即從血管內(nèi)開始；隨后的缺血再灌注損傷也誘導(dǎo)強(qiáng)大的炎癥反應(yīng)。最終導(dǎo)致腦部、腦血管、循環(huán)血液和淋巴器官一系列炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的啟動(dòng)。隨著缺血級(jí)聯(lián)反應(yīng)進(jìn)展，瀕死和死亡細(xì)胞釋放“危險(xiǎn)信號(hào)”活化免疫系統(tǒng)。缺血后數(shù)分鐘內(nèi)細(xì)胞外ATP含量上升，促進(jìn)腦部固有免疫細(xì)胞炎癥應(yīng)答；同時(shí)，神經(jīng)遞質(zhì)的釋放可能中和炎癥反應(yīng)。而損傷相關(guān)分子模式（damage-associated molecular patterns）是啟動(dòng)炎癥介質(zhì)上調(diào)的最主要信號(hào)。這些信號(hào)活化嘌呤受體和模式識(shí)別受體，啟動(dòng)腦部固有細(xì)胞和浸潤白細(xì)胞炎癥應(yīng)答，導(dǎo)致炎癥誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，進(jìn)而啟動(dòng)隨后的先天性免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答。⑵卒中后免疫激活的消退和組織修復(fù)：卒中后炎癥是自限性進(jìn)程，最后消退并為損傷腦部的結(jié)構(gòu)和功能重構(gòu)做準(zhǔn)備。有證據(jù)顯示，炎癥消退并不是促炎癥因素耗竭后出現(xiàn)的消極過程，而是大量活性介質(zhì)相互作用抑制炎癥應(yīng)答導(dǎo)致的。其重要步驟包括死亡細(xì)胞的清除、抗炎環(huán)境和促存活因子的產(chǎn)生。小膠質(zhì)細(xì)胞和浸潤的巨噬細(xì)胞是清除死亡細(xì)胞和組織殘骸的主要吞噬細(xì)胞。吞噬作用促進(jìn)TGF-β和IL-10的產(chǎn)生，作為多向性免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子，它們在缺血部位通過促進(jìn)炎癥消退和發(fā)揮直接的細(xì)胞保護(hù)作用參與組織修復(fù)。卒中后，炎癥細(xì)胞、神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞都可以產(chǎn)生多種生長因子，形成有利于神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)和血管再生的環(huán)境。

⒉卒中后適應(yīng)性免疫應(yīng)答：卒中后對CNS抗原的自身免疫應(yīng)答，可能是由于血腦屏障損傷和細(xì)胞破壞，使正常情況下免疫隔離的CNS抗原得以與全身免疫系統(tǒng)接觸，誘導(dǎo)了自身免疫。⑴卒中后適應(yīng)性免疫應(yīng)答的證據(jù)：一些臨床觀察結(jié)果提示卒中后適應(yīng)性免疫的存在：卒中后外周抗原提呈細(xì)胞（antigen-presenting cell）進(jìn)入梗死腦組織，為自身抗原的提呈提供可能性。卒中患者高血清CNS自身抗原（髓磷脂堿蛋白、神經(jīng)元特異性烯醇化酶和S100）濃度與高基線NIHSS評(píng)分、影像學(xué)上大病灶容積和不良神經(jīng)功能預(yù)后相關(guān)。患者外周血和腦脊液髓磷脂特異性T細(xì)胞數(shù)量增多；外周血CNS抗原（神經(jīng)纖絲）特異性抗體水平升高，提示細(xì)胞免疫和體液免疫都可能參與卒中的適應(yīng)性免疫應(yīng)答。適應(yīng)性免疫應(yīng)答的支持證據(jù)還來自一些動(dòng)物研究。建立大腦中動(dòng)脈阻塞（middle cerebral artery occlusion，MCAO）模型后，各種淋巴細(xì)胞浸潤到腦部，發(fā)揮各自的免疫效應(yīng)：與免疫健全的小鼠相比，T細(xì)胞和B細(xì)胞聯(lián)合缺陷小鼠經(jīng)歷實(shí)驗(yàn)性卒中后功能缺損減輕、梗死容積減小，各種T細(xì)胞缺陷小鼠也表現(xiàn)出類似的改變，但B細(xì)胞缺陷小鼠卒中病情改善不顯著。提示淋巴細(xì)胞，尤其是T細(xì)胞對實(shí)驗(yàn)性卒中的炎癥、腦損傷和神經(jīng)功能缺損密切相關(guān)。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（T regulatory，Treg）可以緩和促炎癥應(yīng)答，系統(tǒng)性耗竭Treg導(dǎo)致卒中動(dòng)物腦損傷加重。⑵卒中后適應(yīng)性免疫應(yīng)答的抗原特異性：對髓磷脂來源肽免疫應(yīng)答的動(dòng)物研究，更提示了卒中后適應(yīng)性免疫應(yīng)答的抗原特異性。Ren等把髓磷脂少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白（myelin oligodendroglia glycoprotein）特異性的髓磷脂反應(yīng)性脾細(xì)胞過繼轉(zhuǎn)移到聯(lián)合免疫缺陷小鼠，并建立MCAO和再灌注模型。他們發(fā)現(xiàn)這些髓磷脂反應(yīng)性細(xì)胞可以遷移到小鼠的梗死半球，并增加梗死容積、加重神經(jīng)功能缺損。提示CNS自身免疫可以加劇缺血性卒中的腦損傷。而建立動(dòng)脈阻塞模型前重復(fù)黏膜給予髓磷脂抗原（耐受原）誘導(dǎo)小鼠免疫耐受，可減輕缺血性腦損傷。保護(hù)效應(yīng)可以通過把耐受動(dòng)物的脾細(xì)胞或CD₄⁺T細(xì)胞過繼轉(zhuǎn)移到正常小鼠體內(nèi)誘導(dǎo)，提示涉及細(xì)胞免疫機(jī)制。建立MCAO模型后規(guī)則給予重組T細(xì)胞受體配體（recombinant T cell receptor ligand），抑制以髓磷脂為靶點(diǎn)的自身免疫性T細(xì)胞也可以減少梗死病灶容積、抑制炎癥細(xì)胞浸潤。⑶卒中后適應(yīng)性免疫應(yīng)答的疑惑：雖然有證據(jù)支持存在對抗缺血后腦組織的自身免疫應(yīng)答，這些發(fā)現(xiàn)與典型的適應(yīng)性免疫應(yīng)答有不一致的方面。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞缺陷小鼠建立MCAO模型后腦部梗死病灶比對照組明顯減小，但僅僅缺乏T細(xì)胞受體（T cell receptor，TCR）或TCR共刺激分子的小鼠對MCAO完全易患，提示T細(xì)胞加劇腦缺血損傷而不依賴于抗原識(shí)別或共刺激信號(hào)傳遞。此外，免疫應(yīng)答導(dǎo)致腦損傷的直接證據(jù)尚不足，其中的免疫機(jī)制仍未被認(rèn)識(shí)。適應(yīng)性免疫是組織破壞的主要攻擊者，還是僅僅是卒中后免疫激活的伴隨現(xiàn)象，有待進(jìn)一步闡明。

⒊卒中后免疫抑制：⑴卒中后免疫抑制的機(jī)制：腦缺血出現(xiàn)后數(shù)小時(shí)內(nèi)，腦-免疫系統(tǒng)相互作用可以導(dǎo)致全身免疫下調(diào)，即“卒中誘導(dǎo)的免疫抑制（stroke-induced immunodepression）”。其機(jī)制尚未完全闡明，但可能涉及交感神經(jīng)系統(tǒng)活化和伴隨的甾類、兒茶酚胺類釋放。簡要地說，缺血腦組織釋放炎癥介質(zhì)，到達(dá)并激活參與免疫調(diào)控的化學(xué)敏感性腦區(qū)域，如下丘腦-垂體軸和交感神經(jīng)系統(tǒng)；這些炎癥介質(zhì)還可以從損傷的腦組織釋放，進(jìn)入全身循環(huán)，作用于血液和次級(jí)淋巴器官的免疫細(xì)胞，或通過血流活化腦部；此外，卒中是一種很強(qiáng)的非特異性應(yīng)激，直接活化免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)。一些臨床證據(jù)顯示，患者血清甲基福林、甲基去甲福林水平與卒中的嚴(yán)重程度、感染率和病死率相關(guān)。而在動(dòng)物研究中發(fā)現(xiàn)，阻滯交感神經(jīng)系統(tǒng)降低卒中后感染風(fēng)險(xiǎn)，減少淋巴細(xì)胞凋亡。⑵卒中后免疫抑制的意義：一方面，免疫抑制可能限制針對CNS自身抗原的免疫應(yīng)答，緩解攻擊腦部的潛在自身免疫反應(yīng)。另一方面，卒中后免疫抑制增加了感染的發(fā)病率。感染可以通過上調(diào)共刺激分子和促進(jìn)抗原提呈，進(jìn)一步上調(diào)CNS特異性自身免疫應(yīng)答。這是導(dǎo)致卒中患者死亡或不良神經(jīng)功能預(yù)后的重要因素。

三、卒中的免疫學(xué)治療

⒈卒中免疫學(xué)治療的優(yōu)勢：在以缺血級(jí)聯(lián)反應(yīng)為靶點(diǎn)的治療途徑中，炎癥抑制可能是有希望的治療手段之一。首先，這些治療有延長的治療時(shí)間窗，甚至在卒中后12~24h施用都有效。因此，可以在錯(cuò)過溶栓時(shí)間窗的患者中使用。其次，炎癥抑制在腦出血模型中有治療作用，可能可以應(yīng)用于出血性卒中尚不能排除的患者。最后，考慮到缺血再灌注也激活炎癥反應(yīng)，抑制炎癥可作為溶栓或血管內(nèi)取栓等再灌注治療的適當(dāng)補(bǔ)充。雖然這些發(fā)現(xiàn)目前主要基于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，考慮到卒中后的炎癥反應(yīng)，炎癥抑制在人類卒中也可能是值得研究的治療靶點(diǎn)。

⒉卒中免疫學(xué)治療存在的問題：由于存在很多懸而未決的問題，卒中后免疫治療的基礎(chǔ)研究成果尚未能成功轉(zhuǎn)化為有效的臨床應(yīng)用。一個(gè)普遍的問題是卒中的動(dòng)物模型不能完全重演人類疾病的病理。由于人類與實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在生理學(xué)上的不同特點(diǎn)，基礎(chǔ)研究得到陽性結(jié)果的藥物在臨床試驗(yàn)中可能由于病理生理學(xué)、藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)等方面的差異導(dǎo)致不同結(jié)果。此外，與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)不同，臨床試驗(yàn)有更多的影響因素。例如用于卒中研究的動(dòng)物生活在無菌的或幾乎無病原體的環(huán)境，相對較少暴露于外源性抗原；而卒中患者常合并各種卒中危險(xiǎn)因素或共存病。為使動(dòng)物模型更接近人類疾病，應(yīng)該考慮使用與炎癥相關(guān)的動(dòng)物模型，如動(dòng)脈硬化或存在預(yù)處理急性或慢性感染的動(dòng)物。同時(shí)，抗炎治療是一把“雙刃劍”。雖然已經(jīng)觀察到免疫細(xì)胞和炎癥加重卒中后腦損傷；它們在組織修復(fù)和重構(gòu)中同樣處于關(guān)鍵地位。限制缺血的炎癥反應(yīng)可以在急性期減輕組織損傷，卻可能影響修復(fù)機(jī)制和惡化長期預(yù)后。由于恢復(fù)期的實(shí)驗(yàn)研究資料缺乏，沒有證據(jù)直接證明抗炎治療干擾缺血后腦部的修復(fù)進(jìn)程，但免疫細(xì)胞的生長因子產(chǎn)生、神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)重塑等促存活效應(yīng)已經(jīng)確定。而且，考慮到卒中誘導(dǎo)的免疫抑制，抑制炎癥的治療可能進(jìn)一步增加感染并發(fā)癥。更重要的是，我們目前對卒中病理生理的了解還很片面，因此應(yīng)該充分考慮卒中免疫調(diào)節(jié)治療的潛在風(fēng)險(xiǎn)，并小心平衡風(fēng)險(xiǎn)和獲益之間的關(guān)系。

目前，由于免疫系統(tǒng)和CNS錯(cuò)綜復(fù)雜的相互作用，尚未能精確地找到某一靶點(diǎn)作為卒中免疫學(xué)治療的最佳途徑。對卒中的免疫學(xué)治療仍需保持謹(jǐn)慎的態(tài)度，對卒中后免疫應(yīng)答更深入的認(rèn)識(shí)，尤其是對卒中不同時(shí)期的病理生理過程的認(rèn)識(shí)，將幫助我們制定安全和有效的卒中免疫學(xué)治療策略。（來源：中華神經(jīng)科雜志2012年3月第45卷第3期 作者：胡學(xué)強(qiáng)鐘曉南

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