艱難開拓
今天,
肝移植已經(jīng)成為很多終末期肝臟疾病患者的最后希望, 越來越多的人由于進行了肝移植手術(shù)而重獲生命。自從上世紀60年代以來,全球已經(jīng)有8萬例以上的患者接受了這一手術(shù),每年以逾千例的速度遞增,許多患者獲得長期而穩(wěn)定的生存,不少原本毫無希望的人們又回到社會中重新開始自己的生活。這一技術(shù)已經(jīng)成為今日外科中最為人稱道的方法之一,肝移植技術(shù)也因之而成為衡量一個醫(yī)院乃至國家外科水平的標志之一。
1963年,美國醫(yī)生Tohmas E Starzl遇到了一位棘手的病人。這是位患有先天性膽道閉鎖的3歲男孩。先天性膽道閉鎖是一種原因尚不十分明確的疾病,由于遺傳、發(fā)育和感染等可能的因素導(dǎo)致患者膽道閉塞,沒有通暢的膽道,患者的膽汁無法引流到腸道而積蓄于肝臟,肝臟由于膽汁淤積而損害,最終導(dǎo)致患兒因各種并發(fā)癥死亡。在到達醫(yī)院時,患者已經(jīng)處于十分危險的狀況:重度黃疸、嚴重的肝功能損害,以及包括凝血功能障礙在內(nèi)的各種嚴重并發(fā)癥。為挽救孩子的生命,Starzl醫(yī)生想到了肝臟移植,如果能夠?qū)]有膽道且已經(jīng)嚴重受損的肝臟換成一個健康的正常肝臟,那就能使患兒恢復(fù)健康。在此之前的1955和1956年,另外兩位美國醫(yī)生已經(jīng)在狗身上進行了肝移植實驗,雖然并未成功,但他們的探索為肝移植手術(shù)技術(shù)的發(fā)展提供了基礎(chǔ)。而此后的數(shù)年中,Starzl醫(yī)生就一直在進行有關(guān)肝移植的動物實驗研究,并獲得了初步的進展。因此,在經(jīng)過慎重考慮后,1963年3月1日,由Starzl主刀,為這位患者施行了人類有史以來的第一例肝移植手術(shù)。手術(shù)進行得異常艱難,由于廣泛的組織粘連,僅切開和進入腹腔就用了數(shù)小時(而在普通腹部外科手術(shù)一般只需十余分鐘)。由于肝臟病變使門靜脈幾乎完全阻塞,使得腹腔組織中小靜脈壓力非常高,因此在對組織進行切割時,鮮血不斷從切斷的血管中涌出,因為無法控制出血,患者在手術(shù)中不幸夭折。 Starzl在回憶這段歷史曾經(jīng)談到“這是一次令人悲傷的手術(shù),我們手術(shù)前的工作絲毫無助于我們面對的如此巨大的風險”。盡管沒能獲得成功,但毫無疑問這開啟了移植外科的一個新紀元,這一年也因此成為臨床肝移植歷史的開端。在總結(jié)經(jīng)驗的基礎(chǔ)上, Starzl又在同年為另外2位患者做了肝移植手術(shù),手術(shù)本身是成功了,但限于條件,最終兩位患者都沒有能夠挺過手術(shù)后的嚴重并發(fā)癥。此后,又有一些美國和法國醫(yī)生進行了嘗試,同樣由于技術(shù)手段的限制,也沒有1位患者存活超過1個月。
Tohmas E Starzl為了使肝移植成為有臨床意義的技術(shù),Starzl和同事一道進 行了大量動物實驗,在已有經(jīng)驗的基礎(chǔ)上摸索和完善了手術(shù)技術(shù)。 1967年7月23日,他又為1位1歲半的
肝癌患者做了肝移植手術(shù), 這一次獲得了成功,患者平安度過術(shù)后的危險期,并順利康復(fù)出 院,他因而成為歷史中第一位成功接受肝移植的人。這位患者活了400余天,最后因
癌癥復(fù)發(fā)去世。
60年代剩下的幾年和整個70年代,肝移植仍然處于摸索之中, 由于這時還沒有出現(xiàn)特異性較好的免疫抑制劑,手術(shù)后的排斥反 應(yīng)仍然是困擾外科醫(yī)生與患者的大問題;肝臟特殊的結(jié)構(gòu)也使手 術(shù)和手術(shù)后管理困難重重。不過,最需要解決的問題還是防治免 疫排斥的問題。
早在20世紀50年代開始進行
腎移植時,醫(yī)生們就在尋求解決 手術(shù)后排斥問題的辦法。此時,二戰(zhàn)剛剛結(jié)束,人們對原子彈輻 射造成的免疫損傷記憶猶新,研究者們受此啟發(fā),并嘗試使用全 身照射殺死接受移植者(一般稱為受者)的骨髓造血細胞,同時 采用輸給供者骨髓的辦法重建受者免疫系統(tǒng)。這一想法雖然具有 理論上的吸引力,但采用這種處理的手術(shù)無一成功。以至于1960 年的BMJ(British Medical Journal,英國醫(yī)學(xué)雜志)哀嘆到 “由于免疫學(xué)原因,同種腎臟移植可能注定要失敗!
在研究幾乎陷入僵局時,1959年硫唑嘌呤的出現(xiàn)為
器官移植 帶來了希望。這是一個至今仍被臨床使用的免疫移植劑,較之前 此曾經(jīng)發(fā)現(xiàn)的類似藥物,它的毒性作用較小,免疫抑制效能高, 臨床使用相對安全。另一方面,人們早已使用腎上腺皮質(zhì)激素抑制過度的炎癥、治療一些有自身免疫反應(yīng)參與的變態(tài)反應(yīng)性疾病。 因此,1953年以來,Starzl一直在嘗試將強地松(腎上腺皮質(zhì)激 素的一種)用于腎移植,并發(fā)現(xiàn)它確實能起到抗排斥的作用。這 樣一來,將硫唑嘌呤和強地松聯(lián)合應(yīng)用于移植病人的想法就產(chǎn)生 了。1963年,Starzl在腎移植患者中開始聯(lián)合應(yīng)用硫唑嘌呤和強 地松,果然,這些聯(lián)合用藥患者的排斥反應(yīng)被抑制住了。很快, 這一方法被用于臨床肝移植,并成為在更有效的藥物出現(xiàn)前“標 準”的實質(zhì)器官移植抗排斥方法。但這兩種藥物的免疫抑制作用 是非特異的,也就是說為了抑制引起移植排斥的細胞,它們不加 選擇的殺死或抑制大量與移植排斥無關(guān)的細胞,而這些細胞對于 防止感染、監(jiān)視惡變細胞具有非常重要作用。因此很多患者雖然 得到了新器官,但最終卻沒能躲過由抗排斥治療導(dǎo)致的感染和腫 瘤。直到70年
代末,肝移植的一年存活率還很低,所以那時人們 的眼中,肝移植還是十分危險和不可靠的。
1979年,一個新藥的出現(xiàn)徹底改變了臨床移植的面貌,它就 是
環(huán)孢素A(CsA)。這是第一個具有一定選擇性的免疫抑制劑, 它最初是作為一種抗真菌藥物從土壤真菌中得到的,后來在實驗 中發(fā)現(xiàn)它能通過打斷淋巴細胞信號傳遞發(fā)揮抗排斥作用,由于它 主要作用在介導(dǎo)移植排斥的T淋巴細胞,相比之下顯然具有更多 優(yōu)勢。1979年,Calne首先在臨床器官移植中使用CsA,1980年, Starzl通過動物實驗證實,聯(lián)合應(yīng)用CsA和強地松可以成倍的提 高移植肝的存活率。不久,人們發(fā)現(xiàn),CsA的使用使肝移植的存 活率從前此的30%提高到70%以上——這的確是一個了不起的成功, 70%的存活率意味著肝移植終于可以結(jié)束漫長的臨床試驗期,正 式走進廣大醫(yī)院的手術(shù)室。得出這些報告后,很快—1983年6月 23日—美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)的貝塞斯達(Bethesda)肝 移植會議宣布,肝移植“已不再是一個實驗性技術(shù),應(yīng)當在臨床 應(yīng)用中予以推廣”。此時,臨床肝移植剛剛進入他的第二十個年頭。
步入輝煌
20世紀80和90年代是肝移植飛速發(fā)展的時期。這一時期,美 國和歐洲建立了完善公平的器官分配網(wǎng)絡(luò),以靜脈轉(zhuǎn)流和UW保存 液為代表的新技術(shù)不斷涌現(xiàn),全球范圍內(nèi)相繼建立了多個大移植 中心,截至1999年,全世界已經(jīng)建立的肝移植中心有125個,其 中尤值一提的當屬Pittsburgh(匹茲堡)大學(xué)移植中心。這個中心的建立和成長與肝移植的一位傳奇人物不無關(guān)系。1981年, Starzl受聘來到Pittsburgh時已是移植外科的元老之一。在他的 卓越領(lǐng)導(dǎo)下,Pittsburgh迅速崛起并成為全球最好的器官移植中 心,這里擁有全世界第一流的臨床移植病房和移植免疫實驗室, 其研究隊伍包括從基礎(chǔ)到臨床的大批知名專家。在臨床和實驗移植方面,Starzl中心占有最多的世界第一:1983年Starzl和同事 完成了第一例心肝聯(lián)合移植;同年,他創(chuàng)立了今天廣為移植外科 醫(yī)生使用的靜脈轉(zhuǎn)流法,大大減少了患者的手術(shù)出血及相關(guān)的并 發(fā)癥;1988年,他首先提出在有
乙型肝炎病毒(HBV)感染的患 者中使用抗乙型肝炎
免疫球蛋白以防止移植后HBV復(fù)發(fā);1989年, 他主持開展了新型免疫抑制劑
他克莫司(FK506)用于肝移植的 多中心臨床試驗,為肝移植找到了又一個安全有效的抗排斥藥物; 同年,Pittsburgh移植中心完成了
世界首例多臟器移植(包括肝 臟、胃、小腸等)……如果愿意的話,這個清單還可以繼續(xù)開列 下去,不過,可能這里面最使人感興趣的是1992年的兩次非同尋常的肝移植——狒狒→人肝移植。
雖然早在1974年Starzl就進行了第一例黑猩猩→人肝移植, 但由于沒有合適的免疫移植劑,患者很快發(fā)生超急性排斥反應(yīng)并 僅僅存活了14天。1992年的這二例異種移植中,患者成功度過了 超急性排斥期,植入的動物肝臟不僅發(fā)揮了功能并迅速生長以適 應(yīng)人的代謝需求。雖然兩位患者分別于第70天和26天去世,但這兩次移植使人們認識到,異種移植并非不切實際的天方夜談,只 要找到問題的關(guān)鍵,異種移植將成為解決目前移植器官匱乏的有 效方法之一。有意思的是,正是在這一次手術(shù)中,Pittsburgh的 另一位移植外科醫(yī)生引起了人們關(guān)注,他叫John Fung,是手術(shù) 的主刀醫(yī)生,很快我們會看到,他將被譽為Starzl最優(yōu)秀的合作者和接班人。Fung醫(yī)生生于美國,父母是中國人,他28歲獲得醫(yī) 學(xué)和哲學(xué)博士學(xué)位后來到Pittsburgh,很快就因其出眾的手術(shù)技 術(shù)和敏銳的思維引起Starzl的注意,在Starzl的指導(dǎo)下,短短數(shù) 年中,他完成了500多例肝臟移植和200余例腎臟移植手術(shù),并發(fā) 表了大量實驗研究,成為名副其實的天才移植外科學(xué)家。
John Fung
1996年,為了紀念Starzl醫(yī)生對移植外科的貢獻,也為了表彰他在Pittsburgh大學(xué)的卓越功績,Pittsburgh大學(xué)正式將其器 官移植中心命名為Tohmas E Starzl器官移植研究所。同年, John Fung接替Starzl出任Pittsburgh移植中心主任,時年36歲。 在Fung的領(lǐng)導(dǎo)下,Pittsburgh中心在器官移植領(lǐng)域取得了巨大成就,現(xiàn)在,Starzl研究所是世界上唯一可以進行包括實體器官和 骨髓在內(nèi)的所有器官移植的中心,并繼續(xù)保持在腹部器官移植中 的領(lǐng)先水平,尤其在肝臟和小腸移植領(lǐng)域更是無出其右者。眾所 周知,由于發(fā)達的淋巴組織,小腸向來被認為是最難成功的移植 器官,然而,在經(jīng)過多年探索后,Pittsburgh中心率先發(fā)現(xiàn),采用供者小腸照射并聯(lián)合骨髓移植技術(shù)后,可以很好解決小腸移植 的手術(shù)后排斥問題,目前,其小腸移植存活率已可達到80%(歐 美國家平均為50%左右),截止2001年,全球 400余例小腸移植 中的半數(shù)是由Pittsburgh中心所施行的。
在肝移植已經(jīng)進入21世紀的今天,簡要總結(jié)這一技術(shù)的發(fā)展 歷史不難發(fā)現(xiàn),如果不是整整一代移植外科和移植免疫學(xué)家的契 而不舍的努力,肝移植可能終歸只是夢想而已。而其中Starzl醫(yī) 生的貢獻尤為突出,他不僅因其精湛的外科技術(shù)和不懈的探索精 神成為當之無愧的肝移植之父,也因其對移植排斥的發(fā)生機制和 防治方法的研究而成為移植外科中里程碑式的人物,他對異種移 植的嘗試,更為我們解決供器官缺乏提供了難得的經(jīng)驗;他進行 的很多工作直到今天還為人們所稱道,并為今天的研究提供了理 論和實踐的基礎(chǔ);厥卓慈ィ拇_很難想象一個沒有Starzl的移 植外科會是什么模樣。