進(jìn)入21世紀(jì)肝移植已經(jīng)成為治療終末期肝臟疾病、急性爆發(fā)性肝功能衰竭的一種最有效的選擇。據(jù)美國UNOS報道，在過去的10年中，全世界已實施26040例肝移植,在先進(jìn)的移植中心病人的1年和3年存活率分別達(dá)到90%和80%，5年存活率可達(dá)65%～75 %，兒童肝移植和親戚活體肝移植存活率更高，除了存活時間延長，生活質(zhì)量得到明顯改善，包括恢復(fù)工作和生育能力。國內(nèi)近年來肝移植也得到快速發(fā)展，年移植數(shù)在千例左右，開展的單位不斷增加，存活率得到提高，在先進(jìn)的單位開展的項目和水平逐漸接近國際水平。
盡管有了這些進(jìn)展肝移植目前還面臨一些問題亟待解決。由于手術(shù)成功率顯著提高，手術(shù)適應(yīng)證不斷擴(kuò)大，供肝短缺的問題更趨嚴(yán)重，此外移植肝原病復(fù)發(fā)，特別是病毒性肝炎和肝臟惡性腫瘤的復(fù)發(fā)以及移植肝慢性失功也成為肝移植失敗和再次肝移植的主要原因。
　　一、 開拓供肝來源
　　供肝短缺是世界各國面臨的主要問題，面對肝臟終末期垂死的病人的迫切的愿望，探索新的來源成為我們責(zé)無旁貸的責(zé)任。
　　1. 活體供肝移植（LDLT）。最初是亞洲國家和地區(qū)因為幾乎得不到腦死亡的供者供肝，可以說是在迫不得已的形勢下開展活體供肝移植。LDLT最初還有爭議，但經(jīng)過幾年的探索和努力,事實證明LDLT是解決供肝短缺的一種有效的途徑。近年來在亞洲得到迅速發(fā)展，日本、韓國、臺灣、香港5個中心報告在過去12年共施行1508例活體肝移植，幾乎一半是京都Tanaka組完成的，兒童受者（49%）和成人（51%）各占一半。再移植53例（1%～4.9%）。1年和5年病人存活率分別是78.7%～97.8%和76.1%～97.8% 。由于上述中心取得穩(wěn)定的效果，他們雖然并不是最早開展活體肝移植，但不能否定近年來在推動LDLT大規(guī)模開展的貢獻(xiàn)。在美國、歐洲、加拿大、澳大利亞和我國大陸至少有80移植中心相繼施行LDLT。LDLT數(shù)量迅速遞增，僅據(jù)其中47個單位（59%）統(tǒng)計施行2146例，且術(shù)式不斷改進(jìn)包括活體左半肝移植，活體右半肝移植，2左肝葉供一受者以及原位輔助肝移植和多米諾全肝移植和結(jié)合劈裂式肝移植的一肝二受甚至一肝三受；適應(yīng)證不斷擴(kuò)大、效果穩(wěn)定提高，臺灣高雄組5年92例，病人和移植肝存活率為97.8%1。
　　LDLT最主要的還是供者的安全問題，亞洲5個中心統(tǒng)計供肝術(shù)后并發(fā)癥15.8%，1%需再次手術(shù)，右肝葉較高28%，左肝葉7.5%，左外葉9.3%。特別是右肝葉術(shù)后并發(fā)癥較多如膽汁淤積(7.3%)，膽漏(6.1%)，膽道狹窄(1.1%)，門靜脈栓塞(0.5%)，腹腔出血(0.5%)和肺栓塞(0.5%)2。活體供者在美國至少死亡2例，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率20%～30%3。亞洲5中心無術(shù)后院內(nèi)死亡，有1例3年后死亡，今后還需要加強(qiáng)長期隨訪。此外，LDLT還涉及倫理學(xué)和社會學(xué)等問題。
　　2. 邊緣性供肝。由于供肝的嚴(yán)重短缺，近年來提出了應(yīng)用邊緣性供者（marginal donor ）的可能。邊緣性供者即：（1）缺血時間放寬，使用無心跳尸體供者；（2）對供者的年齡限制的放寬，用大于50高齡供者，甚至有超過18例70歲作供者的報告；（3）供者的質(zhì)量限制的放寬，用非正常肝，如輕度或中度脂肪肝、缺血損傷肝；（4）糖尿病、自身免疫性疾病供者肝臟, 自身免疫性疾病肝在“易主”之后可能“異地自愈”；（5）乙型或丙型肝炎肝炎陽性, 如果受者本人有肝炎可以接受患同型肝炎供者供肝；（6）多米諾肝移植代謝疾病的病肝再次利用，未見早期副作用，至少可以為急診肝移植或肝癌受者提供供肝，結(jié)合劈裂式肝移植的一肝二受，甚至一肝三受；（7）ABO血型不符的供肝，需血漿置換等措施Minoru Tanabe報道活體肝移植跨ABO血型除術(shù)前血漿置換，脾切除脾切除常規(guī)三聯(lián)免疫抑制劑外，經(jīng)門靜脈輸注MP，前列腺素E1和甲磺酸加貝酯（gabexate mesilate）。
　　邊緣性供肝面臨的主要問題是移植肝功能延遲或不全恢復(fù)，急性排斥反應(yīng)發(fā)生率較高。所以在圍手術(shù)期必須采取相應(yīng)的措施。當(dāng)然使用邊緣性供肝這只有在供肝嚴(yán)重缺乏或緊急情況下的權(quán)宜之計。
　　二、病毒肝炎與肝移植
　　肝炎的流行使需要肝移植的患者增加5倍使本來供肝就嚴(yán)重短缺的問題更加嚴(yán)重。此外，在供肝選擇時特別是活體親屬供肝時往往也遇到供者感染肝炎的問題。因此，病毒性肝炎已經(jīng)是肝移植也不可避免的需要研究的問題。
肝移植后有效的治療目的是控制肝炎發(fā)展，預(yù)防移植肝肝炎復(fù)發(fā)以及避免再移植。移植肝肝炎的復(fù)發(fā)在國外主要是丙型肝炎，使用干擾素和三氮唑核苷（ribavirin）有可能預(yù)防丙型肝炎復(fù)發(fā)。
　　國內(nèi)主要是乙型肝炎感染，在供肝缺乏和預(yù)防肝炎復(fù)發(fā)的情況下HBV核心抗體陽性可以用于肝移植，首先考慮給HBV肝病患者，然后可以供給HBV抗體陽性受者，最后考慮陰性受者。受者抗HBs陽性或抗HB核心抗體陽性，或者全都陽性并不能絕對避免肝炎復(fù)發(fā)，因此應(yīng)該試用拉米夫定預(yù)防，減少免疫抑制劑用量或盡早激素減量甚至撤除激素。研究表明供者HbsAg陰性，抗HB核心抗體陽性并不是活體供肝的禁忌證可以用于供肝。
　　乙型肝炎是亞洲導(dǎo)致肝功能衰竭的主要原因，雖然使用HBIg和拉夫米定能有效（90%）預(yù)防肝炎在移植肝中復(fù)發(fā)，但高昂的費用長期使用受到限制。主動免疫的方法目前還有爭議。較新的核苷類似制品最有希望，如果結(jié)合2種或更多的抗病毒制劑可能是預(yù)防肝移植后乙肝復(fù)發(fā)的未來理想措施。
　　三、肝、膽惡性腫瘤與肝移植
　　在肝移植的初期，往往選擇肝癌患者作為受者，由于肝癌的復(fù)發(fā)，長期存活率低，以往的報道治愈率只有30%。近來對肝癌肝移植又有了新的認(rèn)識，其中選擇合適病人是關(guān)鍵。腫瘤小于5cm或3個小于3cm腫瘤，肝移植的效果較好。按這個標(biāo)準(zhǔn)存活率于其他慢性肝硬化肝移植的效果相似。肝癌合并肝硬化時，肝移植優(yōu)于肝部分切除術(shù)，肝細(xì)胞肝癌3年存活率肝移植83%， 肝部分切除術(shù)僅18%。原因可能是：① 肝移植用于肝細(xì)胞肝癌約有90%合并肝硬化肝功能受損的患者；② 腫瘤和合并的肝病可以同時得到治療；③肝炎合并肝癌往往是多中心的，肝部分切除術(shù)有高復(fù)發(fā)率。UNOS近來也改變了供肝不分配給肝癌受者的政策。Mazzaferro報道如果術(shù)前等待時間超過3個月，主張先用化療藥栓塞，預(yù)防腫瘤進(jìn)一步發(fā)展，減少轉(zhuǎn)移的可能性。也有不少中心使用射頻消蝕。今后可以進(jìn)一步研究如何更合理的在移植前處理。
　　膽管癌單純外科切除術(shù)2年存活率低于20%，肝移植的效果也是令人失望的，但也有10%存活超過5年，因此提示選擇合適受者有可能得到較好效果。De Vreede報道選擇腫瘤位于膽囊管以上，且不能手術(shù)切除的患者，并排除肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，肝外轉(zhuǎn)移、無法控制的感染。20例膽管癌管腔內(nèi)放射治療2～3周后接受肝移植，肝移植后采用放療和化療綜合治療，隨訪47月91%存活，只有1個病人復(fù)發(fā)，尚需進(jìn)一步積累經(jīng)驗。
　　四、HLA配型對肝移植的影響
　　以往一般認(rèn)為肝移植與HLA配型程度無關(guān)，所以肝移植無需配型。Opelz認(rèn)為大宗病例分析看不出統(tǒng)計結(jié)果的原因可能為：① 強(qiáng)大的免疫抑制治療掩蓋了HLA配型可能帶來的差異；② 移植肝本身能誘導(dǎo)免疫耐受的特殊性。Neumann 分析924例，F(xiàn)K506和CsA 1年和5年存活率相同分別為88%和78.7%。CsA發(fā)生排斥反應(yīng)較多。存活率雖然與HLA無關(guān)，但HLA配型好的急性排斥反應(yīng)發(fā)生率較低（P<0.05）。HLA配型好的乙型肝炎受者肝移植存活率較好（P<0.05）；相反原發(fā)性硬化性膽管炎HLA－DR有1～2個位點相符較差（P<0.05）；自身免疫性肝炎HLA配型越好存活率越低（P<0.1）；特別的供受者HLA等位基因?qū)Υ婊盥屎兔庖吒狈磻?yīng)未見明顯影響。今后還需要進(jìn)一步研究HLA對肝移植的影響。
　　此外，進(jìn)一步補充說明為什么較其他移植物耐受免疫反應(yīng)的攻擊，而且可以保護(hù)同時移植的其他的器官。肝臟的免疫學(xué)保護(hù)機(jī)制可能：①大量供者樹突狀細(xì)胞可以持續(xù)存在受者體內(nèi)作為嵌合細(xì)胞維持無反應(yīng)性；②大量的供者可溶性HLA可以下調(diào)受者同種免疫反應(yīng)性；③儲存供者細(xì)胞導(dǎo)致受者同種反應(yīng)的凋亡。
　　五、移植肝慢性功能減退或喪失
　　目前影響長期存活的主要問題是移植肝慢性功能減退或喪失，除了免疫學(xué)因素外，現(xiàn)在越來越重視非免疫學(xué)因素的影響。
　　（一）免疫學(xué)因素：①免疫急性和慢性排斥反應(yīng)包括細(xì)胞免疫反應(yīng)，體液免疫反應(yīng)；②不合理的免疫抑制用藥方案；③HLA相符程度因素；④T細(xì)胞共刺激信號系統(tǒng)。
　　（二）非免疫學(xué)因素包括：①邊緣性供者器官（marginal organs）；②腦外傷/腦死亡供者；③缺血/再灌注以及手術(shù)物理損傷；④細(xì)胞衰老；⑤ 病毒包括肝炎和CMV感染；⑥免疫抑制劑藥物損害（慢性毒性反應(yīng)）；⑦原病復(fù)發(fā)；⑧新生腫瘤。一些并發(fā)癥也與長期免疫抑制劑的使用有關(guān)如糖尿病、高膽固醇、進(jìn)行性腎功能減退、高血壓和骨質(zhì)疏松。而且導(dǎo)致感染和新生惡性腫瘤發(fā)病的危險性，也成為遠(yuǎn)期死亡的主要原因。所以肝移植后應(yīng)實施個體化的治療方案除了免疫抑制劑方案以及針對上述非免疫學(xué)因素采取預(yù)防和處理措施。
　　六、正在探索的研究方向
　　1. 肝細(xì)胞移植也希望達(dá)到上述目的， Bilir報道脾內(nèi)和肝內(nèi)注射人肝細(xì)胞治療急性爆發(fā)性肝功能衰竭5例，3例存活18小時，肝性腦病、動脈氨血氨水平以及凝血酶原時間得到改善。但沒有獲得長期存活，尸檢見植入肝細(xì)胞生長，證明這個方法的可行性。
　　2. 對于某些先天性的代謝性肝臟疾病，代謝紊亂并不直接損害肝組織，通過基因治療可以取代肝移植17。肝細(xì)胞生長因子基因可用于治療肝硬化，實驗采用Dimethylnitrosamine (DMN) 制作小鼠肝硬化模型，然后采用肝細(xì)胞生長因子轉(zhuǎn)基因治療，結(jié)果證實可以完全預(yù)防和減緩肝硬化的發(fā)生和發(fā)展 。
　　3. 急性爆發(fā)性肝功能衰竭治療和處理非常棘手，處理的目的是①預(yù)防不可逆的神經(jīng)損害；② 提供充分的時間使肝臟再生得到完全恢復(fù)；③有時間和機(jī)會過渡到接受肝移植。人工肝灌注系統(tǒng)、生物－人工肝系統(tǒng)和豬肝體外灌注系統(tǒng)的研究有望達(dá)到預(yù)防腦水腫、糾正凝血機(jī)制紊亂、維持病人等待適當(dāng)?shù)墓└位蜃孕谢謴?fù)的目的。
　　4. 異種移植：異種移植是設(shè)法解決供肝來源的另辟的探索路徑。1993年Starzl首次報道2例人接受狒狒肝的異種肝移植，受者分別存活70天和26天，雖然初步嘗試的結(jié)果尚不理想，畢竟人類已邁出了可貴的第一步。目前主要研究用正常或轉(zhuǎn)基因豬肝作體外轉(zhuǎn)流治療爆發(fā)性肝功衰和肝移植。用豬肝作移植仍存在異種排斥反應(yīng)、生理性差異、病原感染、倫理學(xué)和心理學(xué)障礙。關(guān)于異種移植的未來，專業(yè)人士們?nèi)猿錆M信心。
　　5. 利用自體體細(xì)胞克隆出干細(xì)胞，定向分化構(gòu)建成可用于移植的肝臟，從性質(zhì)上相當(dāng)于自體移植，從根本上消除了排斥反應(yīng)的問題。但目前如何在體外定向培養(yǎng)出結(jié)構(gòu)和功能完整的肝臟仍有許多的問題需要探索。

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