【摘要】

目的 觀察嗎替麥考酚酯（驍悉MMF）治療難治性腎病綜合征（RNS）的療效及其安全性。

 

方法 30例經腎活檢證實為難治性腎病綜合征的病人進入此研究。隨機兩組:A組MMF聯合大劑量激素組;B組MMF聯合半量激素組。主要觀察指標:24h尿蛋白，血漿白蛋白，腎功能（BUN，Scr，Ccr）及出現的副作用，觀察2年。

 

結果 上述指標除BUN外兩組治療前后差異均有顯著性（P<0.05）。治療后兩組間各指標的差異均無顯著性（P>0.05）。完全緩解率:A組40%，B組46.67%。半年內未見復發，一年復發率A組20%，B組13.33%;二年復發率A組26.67%，B組20%。副作用輕微，多可逆，并可耐受，B組副作用輕。對MCD和MsPGN療效顯著，對FSGS和MN也有一定療效。

 

結論 MMF是治療RNS有效免疫抑制劑，MMF聯合小劑量激素治療難治性腎病綜合征療效更佳，有值得進一步推廣的價值。

 

　　難治性腎病綜合征（RNS）是指微小病變及系膜增生性腎炎中激素依賴或抵抗型，膜性腎病，局灶節段性腎小球硬化及膜增生性腎炎中激素抵抗型。對激素依賴是指應用皮質激素有效，但撤藥過程中復發兩次或兩次以上者。對激素抵抗是指應用潑尼松（1mg/kg·d）達12周以上而無效者。RNS在臨床上常見，長期以來以激素為主要治療手段，但單用激素效果欠佳，副作用大，并發癥重。探討對此病治療更有效的手段是臨床醫生亟待解決的問題。MMF是近年來治療RNS的新藥，對MMF長期服用的療效及安全性正處于探討之中。為此將30例患RNS的病人應用MMF聯合激素治療的臨床觀察結果報道如下。

 

 

　　1 資料與方法

 

 

　　1.1 病例的選擇及分組 ①入選標準是我科新近腎活檢證實為RNS住院病人共30例，均做了光鏡，免疫熒光及電鏡檢查，均符合RNS的診斷標準。兩組病例在尿蛋白、血漿白蛋白水平、血脂、甘油三酯、BUN、Scr及Ccr水平均具有均衡可比性（P>0.05）。30例病人中，男17例，女13例，年齡33.02±3.86歲。腎活檢的結果:微小病變（MCD）7例，輕度系膜增生性腎小球腎炎（MsPGN）12例，局灶節段硬化性腎炎（FSGS）2例，膜性腎病（MN）6例，膜增殖性腎小球腎炎（MPGN）3例。尿蛋白>3.5g/d，無危及生命的并發癥。②排除標準:繼發性腎病綜合征如狼瘡性腎炎，糖尿病腎病等。血白細胞<3×10 9 /L或中性粒細胞<1.3×10 9 /L及患有嚴重胃腸道疾病。分組方法:將30例入選病例根據病理類型及病情隨機分為兩組。A組:MMF聯合大劑量激素組15例。男9例，女6例，年齡34.30±4.01歲，其中MCD4例，輕度MsPGN6例，FSGS1例，MN3例，MPGN1例。B組MMF聯合半量激素組15例。男8例，女7例，年齡32.16±3.24歲，其中MCD3例，輕度MsPGN6例，FSGS1例，MN3例，MPGN2例。

 

 

　　1.2 給藥方法 A組:MMF聯合大劑量激素組:MMF初始劑量1.5g/d，3月后劑量減至1.0g/d，口服潑尼松劑量為1mg/kg·d，清晨頓服，持續用藥，口服8周后每2周減原用量的10%。當減至20mg/d時，每2周減原用量的5%。最后以最小有效劑量10mg/d作為維持量，再服半年至一年。B組MMF聯合半量激素組:MMF給藥劑量與前一組相同，潑尼松劑量減半（0.5mg/kg/d）。觀察二年并記錄出現的副作用。治療期間不加其他的免疫抑制劑及細胞毒藥物。

 

 

　　1.3 觀察指標:①尿常規和尿蛋白定量;②血生化指標:血漿白蛋白、血糖及血脂;③腎功能包括尿素氮（BUN），血肌酐（Scr）及內生肌酐清除率（Ccr）;④服藥后不良反應。主要判斷療效的指標:24h尿蛋白、血漿白蛋白和腎功能（BUN、Scr及Ccr）的變化。觀察完全緩解率、緩解后半年、一年及兩年復發率。治療效果分為①完全緩解:尿蛋白<0.3g/24h，血漿白蛋白在正常范圍，腎功能正常。②部分緩解:尿蛋白0.3-2.9g/24h，血漿白蛋白在30～35g/L，腎功能保持穩定。③無效:尿蛋白>3.0g/24h，血漿白蛋白<30g/L，Scr較治療前升高50μmol/L（0.6mg/dl）。

 

 

　　1.4 統計學方法 隨機分組，數據處理對計量資料用配對t檢驗，組間比較用t檢驗，計數資料用卡方檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

 

 

　　2 結果

 

 

　　2.1 兩種療法治療前后主要療效指標的結果比較 A組:尿蛋白、血漿白蛋白、Scr及Ccr治療前后的差異均有極顯著性（P<0.01），此種治療方案使尿蛋白減少，血漿白蛋白增多，血肌酐減少及內生肌酐清除率升高。而BUN治療前后的差異經t檢驗結果未見有顯著性（P>0.05）。B組:尿蛋白、血漿白蛋白和Scr治療前后的差異有高度顯著性（P<0.01），Ccr t檢驗的結果此差異有顯著性（P<0.05）。結果提示此治療方案使尿蛋白減少，血漿白蛋白增高，Scr降低，Ccr升高。BUN治療前后未見明顯變化（P>0.05）。

 

 

　　2.2 兩組治療前后差異均有顯著性，在兩種治療方案有療效的基礎上，進行兩組間尿蛋白、血漿白蛋白及腎功能改變的比較。見表1。

 

 

　　表1 兩組治療前后尿蛋白及血漿白蛋白的變化

 

 

　　從表1數據可見兩組病人治療后尿蛋白均明顯減少，兩組治療前后差值均數的比較，即組間差異比較的t檢驗，此差異未見有顯著性（P>0.05），表明兩種療法療效未見明顯差異。兩組治療后血漿白蛋白均明顯升高，兩組間的療效經t檢驗未見明顯差異（P>0.05）。兩組治療后BUN及Scr水平均下降，Ccr水平有所上升。但這三項指標兩組間差異經t檢驗差異均未見明顯改變（P>0.05）。

 

 

　　2.3 總的治療效果 見表2(略）

 

 

　　表2中的數據經卡方檢驗結果X 2 =0.19，P>0.05，提示兩種療法療效差異未見有顯著性。MMF加大劑量激素組在15例中有效11例，有效率73.33%;MMF加半量激素組在15例中有效12例，有效率80%。

 

　   2.4 血脂 血膽固醇及甘油三酯:A組治療后比治療前均有下降的趨勢，但經t檢驗此差異未見有顯著性（P>0.05），而B組此兩指標治療后均有明顯降低，治療后經t檢驗差異有顯著性:血膽固醇P<0.05，甘油三酯P<0.01。兩組治療前后差值均數的比較:血膽固醇P<0.05，甘油三酯P<0.05。

 

 

　  2.5 副作用 有5例出現惡心、嘔吐及輕度腹瀉等消化道癥狀，（A組3例，B組2例）;2例出現上呼吸道感染癥狀（A組），經對癥治療后癥狀緩解。此外A組在治療初3個月期間部分病例出現血壓輕度升高、興奮、失眠、尿素氮輕度升高、血糖升高。3個月后逐漸緩解。綜上所述:兩組治療方法對RNS均有一定療效，尤其對MCD及MsPGN療效顯著，對FSGS和MN也有一定療效。副作用較輕微、多可逆，并可耐受。半量激素組副反應相對更少。MMF聯合小劑量激素療效更佳。

 

 

　　3 討論

 

 

　　數學者認為:活化的單核細胞或巨噬細胞及活化的T和B淋巴細胞可引起腎小球的炎癥及非炎癥反應，從而導致腎小球疾病。淋巴細胞的直接毒性不是腎小球腎炎的主要致病機制，但越來越多的研究結果顯示:許多腎小球腎炎的腎損傷，部分與單核細胞介導引起的間質性疾病有關。嗎替麥考酚酯（MMF，驍悉），是霉酚酸（MPA）的前體，MPA非競爭性、可逆性，強有力抑制次黃嘌呤單核苷酸（IMˉPDA），阻斷鳥嘌呤核苷酸的從頭合成途徑，使鳥嘌呤核苷酸耗竭，進而阻斷DNA的合成，理論上MPA極少可能有硫唑嘌呤引起的潛在的肝腎及骨髓毒性作用。T、B淋巴細胞僅依賴從頭合成途徑生成鳥嘌呤核苷酸，而其它體細胞同時通過補救途徑生成鳥嘌呤核苷酸，故對其它細胞而言，MPA具有更強的抑制淋巴細胞增殖的能力。此外MPA還能通過直接抑制B細胞的增值抑制Ab的形成;抑制細胞毒T細胞生成;可降低淋巴細胞和單核細胞在慢性炎癥部位聚集。20世紀90年代初期，MMF在移植領域起到了顯著的療效，90年代后期，MMF開始逐漸應用起來。