常用治療類風濕性關節炎藥物的作用機制及臨床研究

來源：中國民康醫藥作者：張鳳菊瀏覽：發布時間：2009/8/17 2:33:00

類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種慢性、全身性、炎癥性和破壞性疾病，最終導致關節畸形和強直。早期診斷、選擇高效低毒的藥物和有效合理的治療方案,是使患者癥狀明顯改善、減少致殘率的重要措施。現就當前常用治療RA藥物的作用機制及臨床研究綜述如下：
　　1 阿司匹林、吲哚美辛、雙氯芬酸
　　1.1 作用機制主要通過抑制環氧酶(COX)并遏制可引起發炎、疼痛反應的前列腺素(PG)類和一些相關炎癥介質的生成，可用于RA引起的疼痛和炎癥，但NSAIDs的某些不良反應如消化道及腎毒性限制了其應用。
　　1.2 臨床研究國外資料顯示，長期服NSAIDs者,窺鏡下胃潰瘍發生率為12%～30%,十二指腸潰瘍發生率為2%～19%。NSAIDs引起胃黏膜損傷的副作用日益受到重視,人們開始著手從改變NSAIDs的劑型企圖減少其胃腸道不良反應,將NSAIDs普通片劑改為栓劑、腸溶片、前體藥和注射液,但收效甚微。
　　2 塞來昔布(celecoxib,商品名為西樂葆)
　　2.1 作用機制 celecoxib是FDA批準的第一個選擇性COX-2抑制藥，對COX-2受體的選擇作用較COX-1受體強375倍。使用治療量時不抑制COX-1，可用于緩解RA的各種不適和癥狀。塞來昔布的t1/2為11h,血漿蛋白結合率為97%。
　　2.2 臨床研究在塞來昔布的臨床試驗報道中，有3 500例接受治療，療程4～24周，各陽性對照藥包括雙氯芬酸鈉75 mg，2次/d,萘普生500 mg，2次/d，布洛芬800 mg, 3次/d。觀察指標包括醫生和病人綜合評價、疼痛級度、關節分析、C-反應蛋白水平和美國風濕病協會(ACR)風濕性關節炎臨床效應綜合測評標準。結果表明，塞來昔布100～200 mg，2次/d,與上述各陽性對照藥具有相同效應，但劑量增大至400mg、2次/d時作用并不增強。
　　3 美洛昔康(meloxicam,商品名為莫比可)
　　3.1 作用機制該藥是否為選擇性COX-2抑制劑有較大的爭論，從體外實驗對COX-1和COX-2的抑制來看，它有選擇性抑制COX-2的優點。美洛昔康對COX-2的抑制是劑量依賴性的，僅在服75mg/d時較少抑制COX-1，超過15mg時就同時抑制COX-1。因此，安全范圍小，應屬于優先選擇性COX-2抑制劑。
　　3.2 臨床研究國內多家醫院臨床研究資料表明,本品對緩解RA及退行性關節炎患者的關節腫痛、遠期骨破壞、關節功能、體能狀態、壓痛、晨僵、改善握力和關節功能及類風濕因子滴定度下降均有較良好的作用。適用于治療RA、OA、肌扭傷、勞傷、半月板手術、矯形外科和口腔外科以及原發性痛經引起的中度疼痛。
　　4 英利昔單抗
　　4.1 作用機制英利昔單抗是由人和小鼠IgG兩個片段構成的嵌合抗體。小鼠接觸人TNF后，產生IgG鼠抗體，本品由此抗體的結合段融入人IgG的C區制得，既保持了此免疫蛋白生物活性且對人的抗原性減弱。
　　4.2 臨床研究 101例患有活動性RA患者，曾用氨甲喋呤無效，隨機使用本品3或10mg/kg，每周1次，部分患者加用甲氨蝶呤，并以安慰劑加甲氨蝶呤作對照，療程26周。結果：3mg/kg和10mg/kg組的有效率均為60%，平均效期l0周，加用甲氨蝶呤無增效作用。1mg/kg和10mg/kg組抗體生成率分別為53%和7%，與劑量呈負相關，而加用甲氨蝶呤可使各劑量組抗體生成率下降。
　　5 IL-1受體拮抗劑
　　5.1 作用機制在RA炎癥中，IL-1可刺激B細胞和T細胞分泌細胞因子和抗體物質，也可刺激軟骨細胞和滑膜細胞分泌細胞毒素。實驗表明，抑制IL-1活性能防止軟骨損害，已分離出的一種天然IL-1受體拮抗劑可在靶細胞表面與該受體結合，阻止IL-1與炎癥細胞相互作用。
　　5.2 臨床研究由175例曾使用NSAID和小劑量糖皮質激素而無效的活動期RA患者參加的多中心雙盲II期臨床實驗，在3周沖擊治療期中，患者分別按每周給藥1、3或7次，IL-1受體拮抗劑劑量隨機分為20mg、70mg或200mg三組，無治療藥的日子，以安慰劑補充，在隨后4周的維持治療期間，各組按規定劑量每周給藥1次。結果：關節腫脹和疼痛在各治療組明顯減輕，但似無量效關系。

　　NSAIDs廣泛用于治療RA，但胃腸反應及腎毒性是其弊病，COX-2選擇性抑制藥可作為忌用NSAID患者的替補治療。來氟米特為一新型DMARD，療效與甲氨蝶吟相當，且無后者的骨髓毒性。依那西普為FDA批準用于RA治療的第一個生物制劑，除了注射部位刺激反應外，是一種療效確切、毒性低的藥物。

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