斯蒂爾病本是指系統(tǒng)型起病的幼年型關(guān)節(jié)炎，但相似的疾病也可發(fā)生于成年人，稱為成人斯蒂爾病（adult  onset  still’s  disease  AOSD）。本病曾有過許多名稱，國內(nèi)有人長期沿用“變應(yīng)性亞敗血癥”，1987年以后統(tǒng)一稱為成人斯蒂爾病。

本病病因尚不清楚，臨床特征為發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛和/或關(guān)節(jié)炎、皮疹、肌痛、咽痛、淋巴結(jié)腫大、中性粒細(xì)胞增多以及血小板增多，嚴(yán)重者伴系統(tǒng)損害。由于無特異診斷標(biāo)準(zhǔn)，常常需排除感染、腫瘤后才考慮其診斷，因此，臨床上診斷成人斯蒂爾病十分因難。某些病人即便診斷為成人斯蒂爾病，還需要在治療中密切隨診，以進(jìn)一步除外感染和/或腫瘤的發(fā)生。本病男女罹病相近，散布世界各地，無地域差異，患病年令多在16-35歲，高齡發(fā)病可見到。

 

1、癥狀和體征

（1）發(fā)熱是本病最常見、最早出現(xiàn)的癥狀。其他一些表現(xiàn)如皮疹、關(guān)節(jié)肌肉癥狀、外周血白細(xì)胞增高等表現(xiàn)可能在出現(xiàn)發(fā)熱數(shù)周甚至數(shù)月才陸續(xù)表現(xiàn)出來。80%以上的患者發(fā)熱呈典型的峰熱（spiking  fever），通常於傍晚體溫驟然升高，伴或不伴寒戰(zhàn)，體溫39℃以上，但未經(jīng)退熱處理次日清晨體溫可自行降至正常。通常峰熱每日一次，每日二次者少見。

（2）皮疹是本病的另一主要表現(xiàn)，約見于85%以上病人，通常典型皮疹為橘紅色斑疹或斑丘疹，有時皮疹形態(tài)多變，有的患者可呈蕁麻疹樣皮疹。皮疹主要分布于軀干、四肢，也可見于面部。本病皮疹的特征是常與發(fā)熱伴行，常在傍晚開始發(fā)熱時出現(xiàn)，次日晨熱退后皮疹亦常消失。呈時隱時現(xiàn)特征。另一皮膚異常是約1/3病人由于衣服、被褥皺折的機械刺激或由于熱水浴，受刺激相應(yīng)部位皮膚呈彌漫紅斑并可伴有輕度瘙癢，這一現(xiàn)象即koebner現(xiàn)象。

（3）關(guān)節(jié)及肌肉癥狀  幾乎100%患者表現(xiàn)有關(guān)節(jié)疼痛，有關(guān)節(jié)炎者也占90%以上。易受累的關(guān)節(jié)為膝、腕關(guān)節(jié)，其次為踝、肩、肘關(guān)節(jié)。近端指間關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)及遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)亦可受累。發(fā)病早期受累關(guān)節(jié)少，為少關(guān)節(jié)炎，以后受累關(guān)節(jié)增多呈多關(guān)節(jié)炎。不少病人受累關(guān)節(jié)的軟骨及骨組織可侵蝕破壞，故晚期關(guān)節(jié)有可能僵直、畸形。肌肉疼痛也很常見，約占80%以上，多數(shù)患者發(fā)熱時出現(xiàn)不同程度肌肉酸痛，部分患者出現(xiàn)肌無力及肌酶輕度增高。

（4）咽痛  多數(shù)病人有咽痛，常在疾病早期出現(xiàn)，有時存在于整個病程中，發(fā)熱時咽痛出現(xiàn)或加重，退熱后緩解。咽部出血，咽后壁淋巴濾泡增生，扁桃體腫大，咽拭子培養(yǎng)陰性，抗菌素治療對咽痛無效。

（5）其他臨床表現(xiàn)  成人斯蒂爾病可有其他表現(xiàn)，如周圍淋巴結(jié)腫大、肝大、腹痛（少數(shù)似急腹癥），胸膜炎，心包積液、心肌炎、肺炎。較少見的有腎及中樞神經(jīng)異常，周圍神經(jīng)損害。少數(shù)病人可出現(xiàn)急性呼吸衰竭、充血性心衰、心包填塞、縮窄性心包炎、彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）、嚴(yán)重貧血及壞死性淋巴結(jié)病。

2、實驗檢查

（1）血常規(guī)  90%以上患者中性粒細(xì)胞增高，80%左右的患者血白細(xì)胞計數(shù)≥15×109/L。約50%病人血小板計數(shù)升高，嗜酸粒細(xì)胞無改變。可合倂正細(xì)胞正色素性貧血。幾乎100%病人血沉增快。

（2）部分患者肝酶輕度增高。

（3）血液細(xì)菌培養(yǎng)陰性。

（4）類風(fēng)濕因子和抗核抗體陰性，少數(shù)人可呈陽性但滴度低。血補體水平正常或偏高。

（5）血清鐵蛋白（serum ferritin SF）  本病SF水平增高，且其水平與病情活動相關(guān)。因此SF不僅有助于本病診斷，而且對觀察病情是否活動及判定治療效果有一定意義。

（6）滑液和漿膜液白細(xì)胞增高，呈炎性改變，其中以中性粒細(xì)胞增高為主。

成人斯蒂爾病臨床表現(xiàn)復(fù)雜，其臨床表現(xiàn)及實驗室檢查見表1。

 

 

 

特 征        呈陽性患者/患者總數(shù)                     百分比                   

女性                     145/283                             51

關(guān)節(jié)痛                  282/283                            100

關(guān)節(jié)炎                  249/265                             94

發(fā)熱≥39℃           258/266                             97

發(fā)熱≥39.5℃        54/62                                 87

咽痛                     57/62                                  92

皮疹                    248/281                              88

肌肉疼痛                52/62                                84

體重減輕≥10%    41/54                                 76

淋巴結(jié)病              167/264                             63

脾大                   138/265                             52

腹痛                     30/62                             48

肝大                   108/258                             42

胸腹炎                  79/259                             31

心包炎                   75/254                             30

肺炎                     17/62                             27

脫發(fā)                     15/62                             24

實驗室表現(xiàn)               

ESR增快                265/267                             99

WBC≥10.000/mm3        228/248                             92

WBC≥15.000/mm3        50/62                             81

中性粒細(xì)胞≥80%            55/62                             88

血清白蛋白＜3.5g/dl    143/177                             81

肝酶升高                      169/232                             73

貧血（Hb≤10g/dl）        159/233                            68

血小板≥40.0000/mm3        37/60                     62

杭核抗體陰性                    256/278                            92

類風(fēng)濕因子陰性                 259/280                            93

 

3、放射學(xué)表現(xiàn)

在關(guān)節(jié)炎者可有關(guān)節(jié)周圍軟組織腫脹，關(guān)節(jié)骨端骨質(zhì)疏松。隨病情發(fā)展，關(guān)節(jié)軟骨可破壞，關(guān)節(jié)間隙變窄，此在腕關(guān)節(jié)最易見到這種改變。軟骨下骨也可破壞，最終可致關(guān)節(jié)僵直、畸形。

 

1、診斷要點

對出現(xiàn)下列臨床表現(xiàn)及相關(guān)的檢查，應(yīng)疑及本病。

（1）發(fā)熱是本病最突出的癥狀，出現(xiàn)也最早，典型的熱型呈峰熱。一般每日1次。

（2）皮疹于軀干及四肢多見，也可見于面部，呈橘紅色斑疹或斑丘疹，通常與發(fā)熱伴行，呈一過性。

（3）通常有關(guān)節(jié)痛和/或關(guān)節(jié)炎，早期呈少關(guān)節(jié)炎，也可發(fā)展為多關(guān)節(jié)炎。肌痛癥狀也很常見。

（4）外周血白細(xì)胞顯著增高，主要為中性粒細(xì)胞增高，血培養(yǎng)陰性。

（5）血清學(xué)檢查，多數(shù)患者類風(fēng)濕因子和抗核體均陰性。

（6）多種抗菌素治療無效，而糖皮質(zhì)激素有效。

2、診斷標(biāo)準(zhǔn)

本病無特異性診斷方法，國內(nèi)外曾制定了許多診斷或分類標(biāo)準(zhǔn)，但至今仍未有公認(rèn)的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。推薦應(yīng)用較多的美國Cush標(biāo)準(zhǔn)和日本標(biāo)準(zhǔn)。

（1）Cush標(biāo)準(zhǔn)

必備條件發(fā)熱≥39℃關(guān)節(jié)痛或關(guān)節(jié)炎類風(fēng)濕因子<1：80抗核抗體<1：100另需具備下列任何兩項血白細(xì)胞≥15×109/L皮疹胸膜炎或心包炎肝大或脾大或淋巴結(jié)腫大

（2）日本初步診斷標(biāo)準(zhǔn)

主要條件發(fā)熱≥39℃并持續(xù)一周以上關(guān)節(jié)痛持續(xù)二周以上典型皮疹  白血細(xì)胞≥15×109/L次要條件咽痛淋巴結(jié)和/或脾腫大肝功能異常類風(fēng)濕因子和抗核抗體陰性

此標(biāo)準(zhǔn)需排除：感染性疾病、惡性腫瘤、其他風(fēng)濕病。符合5項或更多條件（至少含兩項主要條件），可做出診斷。

3、鑒別診斷

在診斷成人斯蒂爾病之前應(yīng)與下列疾病相鑒別：

（1）感染性疾病：病毒感染（乙肝病毒、風(fēng)疹、微小病毒、可薩奇病毒、EB病毒、巨細(xì)胞病毒、人類免疫缺陷病毒等），亞急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎，腦膜炎球菌菌血癥，淋球菌菌血癥及其它細(xì)菌引起的菌血癥或敗血癥，結(jié)核病，萊姆病（Lyme病），梅毒和風(fēng)濕熱等。

（2）惡性腫瘤：白血病，淋巴瘤，免疫母細(xì)胞淋巴結(jié)病。

（3）結(jié)締組織病：系統(tǒng)性紅斑狼瘡，原發(fā)干燥綜合征，混合性結(jié)締組織病等。

（4）血管炎：結(jié)節(jié)性多動脈炎，韋格內(nèi)肉芽腫，血栓性血小板減少性紫癜，大動脈炎等。

（5）其他疾病：血清病，結(jié)節(jié)病，原發(fā)性肉芽腫性肝炎，克隆氏病（Crohn氏病）等。

 

本病尚無根治方法，但如能及早診斷，合理治療可以控制發(fā)作，防止復(fù)發(fā)，用藥方法同類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。

1、藥物治療

常用的藥物有非甾類抗炎藥（NSAIDS）、腎上腺糖皮質(zhì)激素、改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDS）等。

（1）非甾類抗炎藥（NSAIDs）

急性發(fā)熱炎癥期可首先使用NSAIDs，常用的NSAIDs見表2。

表2     治療成人斯蒂爾病常用的NSAIDs

分  類          英  文        半衰期（h）        每日總劑量（mg）        每次用量（mg）        次/日

丙酸衍生物

布洛芬        ibuprofen        2        1200-3200        400-600        3-4

奈普生        naproxen        14        500-1000        250-500        2

洛索洛芬        loxoprofen        1.2        180        60        3

苯酰酸衍生物

雙氯酚酸        diclofenac        2        75-150        25-50        3-4

吲哚酰酸類

吲哚美辛        indometacin        3-11        75        25        3

舒林酸        Sulindac        18        400        200        2

阿西美辛        acemetacin        3        90-180        30-60        3

吡喃羧酸類

依托度酸        Etodolac        8.3        400-1000        400-1000        1

非酸性類

萘丁美酮        nabumetone        24        1000-2000        1000        1-2

息康類

炎痛息康        piroxicam        30-86        20        20        1

烯醇酸類

美洛昔康        meloxicam        20        15        7.5-15        1

磺酰苯類

尼美舒利        nimesulide        2-5        400        100-200        2

昔布類

塞來昔布        celecoxib        11        200-400        100-200        1-2

羅非昔布        rofecoxib        17        12.5-25        12.5-25        1

 

近年，根據(jù)環(huán)氧化酶同功異構(gòu)體理論，又將NSAIDs區(qū)分為選擇性COX-2抑制劑（如昔布類等）與非選擇性NSAIDs。前者能明顯減少嚴(yán)重胃腸道等不良反應(yīng)。

在選擇使用NSAIDs時，有胃腸、肝、腎及其他器官疾病的病人應(yīng)優(yōu)先選用選擇性COX-2抑制劑。無論使用哪一種NSAIDs都應(yīng)遵循個體化和足量原則；不宜二種NSAIDs聯(lián)合使用；一種NSAIDs足量使用1-2周無效可更換另一種。

成人斯蒂爾病患者約有1/4左右經(jīng)合理使用NSAIDs可以控制癥狀，使病情緩解，通常這類病人予后良好。

（2）腎上腺糖皮質(zhì)激素

對單用NSAIDs不起效，癥狀控制不好，或減量復(fù)發(fā)者，或有系統(tǒng)損害、病情較重者應(yīng)使用糖皮質(zhì)激素。常用強的松1-2mg/公斤/日。待癥狀控制、病情穩(wěn)定1個月以后可逐漸減量。然后以最小有效量維持。病情嚴(yán)重者可用甲基強的松龍沖擊治療。通常劑量500-1000mg/次，緩慢靜滴，可連用3天。必要時1-3周后可重復(fù)，間隔期和沖擊后繼續(xù)口服強的松。長期服用激素者應(yīng)注意感染、骨質(zhì)疏松等并發(fā)癥。及時補充抗骨質(zhì)疏松的相關(guān)藥物，如抑制破骨細(xì)胞的二磷酸鹽、調(diào)整鈣、磷代謝制劑及鈣劑。

（3）改善病情抗風(fēng)濕藥物（DMARDs）

用激素后仍不能控制發(fā)熱或激素減量即復(fù)發(fā)者；或關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)明顯者應(yīng)盡早加用DMARDs。常用的DMARDs見表3

表3.     常用于治療成人斯蒂爾病的DMARDs

 

藥物                 起效時間        常用劑量（mg）        給藥途徑                      毒性反應(yīng)

甲氨蝶呤（MTX）        1-2月        7.5-15每周1次        口服肌注靜注        胃腸道癥狀，口腔炎、皮疹、脫發(fā)、偶有骨髓抑制，肝臟毒性，肺間質(zhì)變（罕見但嚴(yán)重，可能危及生命）

柳氮磺吡啶（SASP）        1-2月        1000Bid    Tid        口服        皮疹，偶有骨髓抑制，胃腸道不耐受以磺胺過敏不宜服用

來氟米特（LEF）        1-2月        10-20  Qd        口服        腹瀉、瘙癢，可逆性轉(zhuǎn)氨酶升高，脫發(fā)、皮疹

氯喹        2-4月        250    Qd        口服        頭暈、頭痛、皮疹、視網(wǎng)膜毒性、偶有心肌損害，禁用于竇房結(jié)功能不全，傳導(dǎo)阻滯者

羥基氯喹（HCQ）        2-4月        200    Bid        口服        偶有皮疹、腹瀉，罕有視網(wǎng)膜毒性，禁用于竇房結(jié)功能不全，傳導(dǎo)阻滯者

金諾芬（auranofin）        4-6月        3      Bid        口服        可有口腔炎、皮疹、骨髓抑制、血小板減少、蛋白尿，但發(fā)生率低率，腹瀉常見。

青霉胺(D-penicillamine)        3-6月        250-750   Qd        口服        皮疹、口腔炎、味覺障礙、蛋白尿、骨髓抑制，偶有嚴(yán)重自身免疫病。

硫唑嘌呤（AZA）        2-3月        50-150    Qd        口服        骨髓抑制，偶有肝毒性，早期流感樣癥狀（如發(fā)熱、胃腸道癥狀，肝功能異常）

環(huán)磷酰胺（CTX）                ·小劑量用法：200mg 隔日一次    靜滴或400mg，每周1次        惡心嘔吐常見，骨髓抑制。致癌作用（與總劑量和療程有關(guān)，但近年有人認(rèn)為如不出現(xiàn)嚴(yán)重的毒副作用不限總量），出血性膀胱炎及膀胱癌（我國較少見），肝損害、黃疸、脫發(fā)。感染、帶狀皰疹，致畸和不育。高血壓，肝腎毒性，神經(jīng)系統(tǒng)損害，繼發(fā)感染，腫瘤及胃腸道反應(yīng)，齒齦增生、多毛等。

        ·沖擊療法500-1000mg·m-2 每3-4周1次    靜滴       

環(huán)孢素A（Cs）        3-5mg/公斤/日2-3mg/公斤/日   口服（維持量）        高血壓、肝腎毒性、神經(jīng)系統(tǒng)損害、繼發(fā)感染、腫瘤及胃腸道反應(yīng)、齒齦增生、多毛等。

 

使用DMARDs時，首選甲氨蝶呤（MTX），劑量7.5-15mg/周。病情較輕者也可用羥基氯喹。對較頑固病例可考慮使用硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺及環(huán)孢素A。使用環(huán)磷酰胺時，有沖擊療法及小劑量用法，兩者相比較，沖擊療法副作用小。臨床上還可根據(jù)病情在使用MTX時基礎(chǔ)上聯(lián)合使用其他DMARDs。當(dāng)轉(zhuǎn)入慢性期以關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)時，可參照類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎DMARDs聯(lián)合用藥，如MTX+SASP；MTX+HCQ；MTX+青霉胺；MTX+金制劑。在多種藥物治療難以緩解時也可MTX+CTX。如病人對MTX不能耐受可換用萊氟米特（LEF），在使用LEF基礎(chǔ)上可與其他DMARDs聯(lián)合。

用藥過程中，應(yīng)密切觀察所用藥物的不良反應(yīng)，如定期觀察血象、血沉、肝腎功能。還可定期觀察鐵蛋白（SF），如臨床癥狀和體征消失，血象正常、血沉正常，SF降至正常水平，則提示病情緩解。病情緩解后首先要減停激素，但為繼續(xù)控制病情防止復(fù)發(fā)，DMARDs應(yīng)繼續(xù)應(yīng)用較長時間，但劑量可酌減。

（4）植物制劑

部分中草藥制劑，已在多種風(fēng)濕性疾病治療中應(yīng)用。本病慢性期，以關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)時亦可觀察使用。這些制劑見表4。

 

表4       植   物   制   劑

 

植物制劑        劑量（mg）        用法        不良反應(yīng)

雷公藤多甙        30-60/日        分3次口服飯后用        性腺抑制（精子生成減少，男性不育和女性閉經(jīng)）。惡心、嘔吐腹 痛、腹瀉，骨髓抑制（貧血白細(xì)胞及血小板減少），可逆性肝酶升高和血肌酐清除率下降，皮疹、色素沉著、指甲變軟、脫發(fā)、口干、心悸、胸悶、頭痛失眠。

青藤堿        20-80/次        每日3次飯前用，口服        皮膚瘙癢，皮疹等過敏反應(yīng)，少數(shù)病人白細(xì)胞減少

白藥總甙        600/次        每日2-3次，口服        大便次數(shù)增多，輕度腹痛、納差。

（5）其他藥物  抗腫瘤壞死因子-α國外已有應(yīng)用。靜脈內(nèi)注射丙種球蛋白尚有爭議。

2、手術(shù)治療

進(jìn)入以關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的成人斯蒂爾病患者應(yīng)定期對受累關(guān)節(jié)拍攝X照片，如有關(guān)節(jié)侵蝕破壞或畸形者，應(yīng)參照類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的手術(shù)治療，行關(guān)節(jié)成形術(shù)、軟組織分解或修復(fù)術(shù)及關(guān)節(jié)融合術(shù)，但術(shù)后仍需藥物治療。

 

不同患者病情、病程呈多樣性，反應(yīng)本病的異質(zhì)性。少部分患者一次發(fā)作緩解后不再發(fā)作，有自限傾向。多數(shù)患者緩解后易反復(fù)發(fā)作。還有慢性持續(xù)活動的類型，最終出現(xiàn)慢性關(guān)節(jié)炎，有軟骨和骨質(zhì)破壞，酷似類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。

須強調(diào)指出的是成人斯蒂爾病是一種排除性疾病，至今仍無特定的統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，即使在確診后，仍要在治療、隨訪過程中隨時調(diào)整藥物，以改善預(yù)后并經(jīng)常注意排除感染、腫瘤和其他疾病，從而修訂診斷改變治療方案。