愛若華(來氟米特)在狼瘡性腎炎治療中的應(yīng)用

來源：中國實(shí)用內(nèi)科雜志作者：陸福明瀏覽：發(fā)布時(shí)間：2009/10/13 10:48:00

    狼瘡性腎炎是我國最常見也是最重要的繼發(fā)性腎小球疾病，激素和環(huán)磷酰胺已成為治療狼瘡性腎炎的重要手段。然而，傳統(tǒng)的免疫抑制劑對(duì)部分重癥狼瘡性腎炎療效不佳，而且長期應(yīng)用免疫抑制劑(特別是激素及環(huán)磷酰胺)會(huì)帶來嚴(yán)重的副反應(yīng)。因此，臨床上迫切需要更多的療效更好、副反應(yīng)更小的新型免疫抑制劑以提高這部分重癥狼瘡性腎炎誘導(dǎo)治療的緩解率，提高患者腎存活率，盡可能減少嚴(yán)重不良反應(yīng)，改善患者的生存質(zhì)量。
    愛若華，化學(xué)名來氟米特(LEF)，是美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)于1998年批準(zhǔn)的第一個(gè)能控制類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎骨質(zhì)破壞的病情改善藥，全球已有近百萬人使用。同時(shí)，其作為一種新型免疫抑制也適用于器官移植、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的治療。近年來愛若華（LEF）在狼瘡性腎炎(LN)中的應(yīng)用已逐漸積累了一定的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，但與經(jīng)典的環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯(MMF)相比，臨床研究的樣本量較小，隨訪時(shí)間較短，因此仍有待更多的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn) (RCT)進(jìn)一步證實(shí)其的確切療效和長期使用的安全性。
    l 愛若華（來氟米特）的作用機(jī)制
    愛若華（LEF）主要通過抑制機(jī)體內(nèi)的細(xì)胞及體液介導(dǎo)的免疫反應(yīng)發(fā)揮作用。其是一種嘧啶合成的抑制劑，通過活性代謝產(chǎn)物A77 1726抑制二氫乳清酸脫氫酶從而發(fā)揮作用。其能抑制B細(xì)胞增殖及延緩細(xì)胞周期的進(jìn)展，有效阻斷各種炎癥刺激誘導(dǎo)的NF-κB激活及基因表達(dá)，抑制輔助性T細(xì)胞l（Th1)活化，促進(jìn)輔助性T細(xì)胞2(Th2)分化，抑制外周血單核細(xì)胞的跨內(nèi)皮游走。這些免疫抑制作用可被尿嘧啶核苷有效逆轉(zhuǎn)。
    2 愛若華（來氟米特）在SLE中的應(yīng)用
    2000年起就有國外學(xué)者嘗試將LEF治療無重要臟器受累的SLE，并取得一定療效。之后另一項(xiàng)回顧性觀察性研究也初步顯示了愛若華（LEF）治療SLE的療效和安全性——18例女性病例接受愛若華（LEF）治療。前3天100 mg/d，之后20 mg/d，2~3個(gè)月后，除4例停藥外，其他14例中l(wèi)0例有效。其中9例系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)度評(píng)分(SLEDAI評(píng)分)降低，激素用量減低。不良反應(yīng)包括7例腹瀉，l例皮疹，余無重要不良反應(yīng)事件發(fā)生。
    3 來氟米特在狼瘡性腎炎中的應(yīng)用。
    3.1 愛若華（來氟米特）對(duì)輕中度狼瘡性腎炎的療效愛若華（LEF）治療輕中度狼瘡性腎炎安全有效，這在2004年中國香港學(xué)者的雙盲隨機(jī)對(duì)照研究中得到進(jìn)一步證實(shí)。12例輕度或中度活動(dòng)性狼瘡性腎炎患者(24 h尿蛋白<0.5 g)隨機(jī)分兩組，6例口服愛若華（來氟米特），6例使用安慰劑，觀察24周。結(jié)果顯示，兩組SLE活動(dòng)指數(shù)均有下降，但來愛若華（來氟米特）組下降得更明顯，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。愛若華（來氟米特）組出現(xiàn)的副反應(yīng)包括肝酶的暫時(shí)上升，高血壓和一過性的白細(xì)胞減少。
    3.2 愛若華（LEF）對(duì)增殖型狼瘡性腎炎的療效眾所周知，增殖型狼瘡腎炎預(yù)后相對(duì)較差，死亡和慢性腎功能衰竭是其兩個(gè)重要臨床事件。局灶性增殖型腎小球腎炎患者5年腎臟和患者存活率分別為85％和72％；而彌漫增殖型腎小球腎炎患者5年腎臟和患者存活率分別為86％和67％。增殖型狼瘡性腎炎的治療強(qiáng)調(diào)急性期的誘導(dǎo)治療和慢性期的維持治療。
    誘導(dǎo)治療用于狼瘡性腎炎的誘導(dǎo)緩解，抑制狼瘡活動(dòng)。LEF用于增殖型狼瘡性腎炎的誘導(dǎo)治療有明顯療效，這在2005年的全國多中心對(duì)照臨床試驗(yàn)研究中得以證實(shí)。該試驗(yàn)選取了5l例病理證實(shí)的活動(dòng)性增殖型LN患者，既往從未接受過免疫抑制劑治療。在應(yīng)用激素的基礎(chǔ)上分別口服愛若華（來氟米特）(A組，20例)或靜點(diǎn)環(huán)磷酰胺(B組，16例)，對(duì)3個(gè)月前接受過免疫抑制劑和激素治療后復(fù)發(fā)者也給予來愛若華（來氟米特）(C組，15例)治療，隨訪6個(gè)月。結(jié)果顯示，A組愛若華（來氟米特）治療總有效率達(dá)80％，完全緩解率40％；B組環(huán)磷酰胺組治療總有效率達(dá)75％，完全緩解率為25％；C組愛若華（來氟米特）治療總有效率達(dá)60％，完全緩解率為6.7％。A組不良反應(yīng)主要為脫發(fā)和感染，感染以帶狀皰疹為主，有l(wèi)例發(fā)生嚴(yán)重肺部感染。結(jié)論提示，愛若華（來氟米特）聯(lián)合激素用于活動(dòng)性增殖型LN的誘導(dǎo)緩解治療有較明顯的療效，耐受性較好。
    維持治療主要控制狼瘡性腎炎的慢性病情活動(dòng)，防止復(fù)發(fā)，保護(hù)腎功能，盡可能減少藥物的不良反應(yīng)。環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)治療后繼以MMF或AZA維持治療已經(jīng)被證實(shí)安全有效。而LEF在維持治療方面的研究較少，雖然初步研究顯示了一定的療效和安全性，但樣本較小，隨訪時(shí)間較短，有待今后更多的臨床試驗(yàn)加以證實(shí)。一項(xiàng)前瞻、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)選取122例病例，將其隨機(jī)分為愛若華（來氟米特）(LEF)組(n=61)和雷公藤多甙(TW)組(n =61)，隨訪6個(gè)月以上患者的復(fù)發(fā)率、副反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果顯示，在維持治療超過6個(gè)月的LN患者中，愛若華（LEF）的治療療效與TW相當(dāng)，對(duì)月經(jīng)的影響明顯低于TW組；愛若華（LEF）組皮疹的發(fā)生率顯著高于TW組，因而退出研究的比例高于TW組。但愛若華（LEF）對(duì)LN維持治療的療效還需更長時(shí)間的隨訪評(píng)價(jià)。另一項(xiàng)單中心前瞻性臨床研究觀察，比較愛若華（來氟米特）和環(huán)磷酰胺維持治療Ⅳ型及V型狼瘡腎炎(LN)的療效。40例入選患者進(jìn)入試驗(yàn)，其中愛若華（LEF）組19例，CTX組21例；LEF組17例，CTX組18例完成了誘導(dǎo)期治療。緩解的患者中，LEF組有7例進(jìn)入維持期治療，隨訪時(shí)間(18.6±6.5)個(gè)月，未出現(xiàn)蛋白尿復(fù)發(fā)，其中3例進(jìn)行了重復(fù)腎活檢，結(jié)果顯示，腎臟病理類型均由重轉(zhuǎn)輕，活動(dòng)性指數(shù)下降，但慢性指數(shù)有所上升。CTX組有11例進(jìn)入維持期治療，隨訪時(shí)間(25.1±9.6)個(gè)月，其中有3例在隨訪中蛋白尿復(fù)發(fā)。
    3.3 愛若華（LEF）對(duì)傳統(tǒng)免疫抑制劑不能耐受和復(fù)發(fā)的狼瘡性腎炎的療效愛若華（LEF）對(duì)此類狼瘡性腎炎亦可能有一定價(jià)值。2006年有學(xué)者將愛若華（LEF）應(yīng)用于17例確診LN的患者，24 h尿蛋白>2 g，包括CTX長期使用后感染或環(huán)孢素A沒有效果。經(jīng)過12個(gè)月愛若華（LEF）治療后，5例完全緩解，8例部分緩解，4例無效。但是這個(gè)實(shí)驗(yàn)病例數(shù)偏少，觀察時(shí)間也不夠長。另外，入選的病例平均16個(gè)月前做過腎活檢，而愛若華（來氟米特）的作用未能通過重復(fù)腎活檢來明確。所以LEF對(duì)于難治性狼瘡腎炎和傳統(tǒng)免疫抑制劑不能耐受的患者可能是有效和安全的，但尚需進(jìn)一步RCT研究來證實(shí)。
    4 應(yīng)用愛若華（LEF）治療狼瘡性腎炎的劑量選擇
    對(duì)于愛若華（LEF）治療狼瘡性腎炎的具體劑量把握，國外學(xué)者多用100mg/d，3 d之后改20 m/d維持。但國人的適宜劑量相對(duì)低，筆者經(jīng)驗(yàn)為l mg/kg(不超過60 mg)，3d之后改30 mg/d維持半年左右，緩解期用l0~20 mg/d維持。愛若華（LEF）的耐受性尚好，根據(jù)本人近年來的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，常見的不良反應(yīng)主要為血細(xì)胞減少和一過性肝損傷，予減少藥量可恢復(fù)；皮疹和高血壓不多見；感染以帶狀皰疹多見，肺部感染發(fā)生較少，但與激素聯(lián)合使用時(shí)臨床應(yīng)予足夠重視，加強(qiáng)監(jiān)測，及早診治，盡可能減少嚴(yán)重的肺部感染。此外。國外有報(bào)道，服用愛若華（LEF）后可發(fā)生間質(zhì)性肺炎，但筆者醫(yī)院到目前為止尚未發(fā)現(xiàn)類似情況。
    現(xiàn)有的國內(nèi)外臨床研究資料初步證明，愛若華（來氟米特）治療狼瘡性腎炎有較好的療效，安全性、耐受性較好。可用于狼瘡性腎炎的誘導(dǎo)緩解治療及維持治療。這些研究為臨床醫(yī)生在治療狼瘡性腎炎時(shí)增加了免疫抑制劑的選擇。但鑒于這些研究有些無對(duì)照，有些樣本量較小或觀察期較短，故愛若華（來氟米特）在狼瘡性腎炎治療中的有效性和安全性還需要進(jìn)一步的大樣本、多中心、隨機(jī)對(duì)照、長期研究證實(shí)。

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