肝纖維化特點及其潛在治療靶點

　　肝纖維化是可逆的，這一點已在多種慢性肝病患者和動物模型中獲得證實。其逆轉機制包括基質降解與肌成纖維細胞（MFC）/肝星狀細胞（HSC）凋亡。影響肝纖維化的可逆性因素包括：①肝損傷和纖維化的時間；②瘢痕中細胞成分的含量和類型；③瘢痕交聯程度；④纖維化間隔的厚度；⑤基質金屬蛋白酶（MMP）及其組織抑制劑（TIMP）間的平衡；⑥其他，如遺傳決定因素等。

　　肝纖維化的進展受到遺傳因素的影響，一些單核苷酸多態性（SNP）與其進展風險相關。對SNP的研究可幫助識別新的疾病發生機制，也有助于對患者的管理和臨床試驗的設計。

　　潛在的抗肝纖維化藥物的治療機制及靶點包括：①治療原發病；②減少組織損傷和促進上皮修復；③阻斷MFC增生和血管新生；④阻斷MFC收縮；⑤拮抗促纖維化的細胞因子及信號；⑥促進MFC凋亡；⑦刺激MMP活性（如應用TIMP拮抗劑等）。

　　抗肝纖維化治療的獨特機遇和挑戰

　　全世界約有3億以上慢性肝病患者，尚無法滿足其大量的治療需求 。隨著對肝臟生理和病理機制的深入了解，研究者已發現大量值得進行臨床試驗的潛在治療靶點及藥物。創新試驗設計可加速治療藥物的研發，已有大型醫藥企業致力于此。但相關臨床研究中尚存在以下幾個方面的挑戰。

　　首先，慢性肝病有著長期天然史，非肝硬化患者的臨床試驗不能依賴于臨床終點；其次，研發新的藥物需要較為漫長的時間（8.5——14年）和充足的資金；再次，在現有的抗肝纖維化藥物試驗中，仍須進行肝活檢以判斷藥物療效，亟須有理想的生物標志物及圖像檢測方法替代，以縮短試驗周期。

　　抗肝纖維化治療研究的發展方向

　　理想的抗肝纖維化藥物試驗應具有以下特征：①納入合適的治療人群；②選擇在疾病發病機制中起關鍵作用的分子靶點；③采用可復制人類疾病特征的動物模型；④在人類肝臟中對試驗結果進行廣泛驗證；⑤應用經驗證過的生物標志物對藥物治療效果進行早期、可信地解讀。

　　加速抗肝纖維化藥物的臨床轉化還須在以下幾個方面努力。第一，通過組織和體液分析，識別關鍵的病因相關決定因子及表現因子；第二，建立可復制人類疾病特征的動物模型；第三，揭示反映早期疾病活動性改變的生物標志物；第四，開發無創和可常用的生物標志物檢測技術和圖像技術；第五，在治療試驗中引入理想的生物標志物，從而在目前可能的時間間期內獲得藥物治療有效或無意義的結論。

　　（復旦大學附屬中山醫院消化科作者根據復旦大學附屬中山醫院消化科主辦的“肝纖維化發生機制、診斷與治療研討會”整理而來）

　　資料來源：中國醫學論壇報

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