第二屆北京國際消化疾病高峰論壇-脂肪肝專題

來源：中國醫學論壇報作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2007/11/3 15:56:00

NAFLD:危險因素和發病機制

     范建高,現為上海交通大學附屬第一人民醫院教授,中華肝病學會脂肪肝和酒精肝學組組長(擬),上海市肝病學會副主任委員。

     非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種獲得性代謝應激性肝損傷,包括單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相關肝硬化和肝癌。

     脂肪肝發病呈全球化流行的趨勢。NAFLD已成為發達國家和中國富裕地區慢性肝病的首要病因,其發病率仍在增加且有低齡化發病趨勢。因此,NAFLD的發病危險因素和臨床特征引起學界關注。

     發病危險因素

     病毒性肝炎肝臟脂肪病變與慢性病毒性肝炎并存者有增多趨勢,在西方主要為丙型肝炎,而在中國則為乙型肝炎。但研究提示,乙肝患者的肝臟脂肪病變與乙肝病毒(HBV) DNA滴度和HBeAg狀態無關。

     肥胖和代謝紊亂體質指數(BMI)和腰圍輕度增加時,將造成人體代謝紊亂。在腹部內臟脂肪和外周皮下脂肪中,異位沉積的脂肪比脂肪組織內的更易引起胰島素抵抗。肝臟脂肪沉積是發生脂肪性肝炎的前提條件,輕微的重疊損害就可誘發其產生NASH,進而進展為肝纖維化和肝硬化。

     腰圍較BMI更能反映肥胖的危害,而對于熱量過剩的非飲酒者來說,脂肪肝比腰圍增粗更能反映“惡性肥胖”。NAFLD與胰島素抵抗和代謝綜合征互為因果,且存在惡性循環。與西方人相比,BMI相同的情況下,亞洲人內臟脂肪含量高,因此脂肪過度堆積對中國人健康的影響更大。

     發病機制及臨床預防

     體內脂肪沉積是一種慢性炎癥和胰島素抵抗狀態,且炎癥與胰島素抵抗互為因果。肥胖患者全身低度炎癥反應來自脂肪組織所釋放的炎性因子,當發生脂肪肝病變時,肝臟可能成為全身炎癥反應的“大本營”。肝臟的脂肪代謝功能改變和氧應激/脂質過氧化損傷,在導致肝臟炎癥損傷(如NASH)的同時,還可加重全身低度炎癥反應和內皮功能障礙,甚至影響凝血纖溶狀態。

     炎癥的持續存在可導致纖維化,脂肪性肝炎時的纖維化不僅限于肝臟,動脈血管的纖維化(血管硬化)與肝臟損傷亦密切相關。NAFLD特別是NASH患者多為動脈粥樣硬化的高危人群,心腦血管事件和糖尿病可能比肝硬化更早見、更多見且更致命。

     因此,臨床醫生遇到肥胖和代謝紊亂患者時,應想到發生NAFLD的可能,而對于NAFLD和不明原因的肝酶異常者,除應警惕肝纖維化和肝硬化之外,還需監測代謝紊亂情況及其相關并發癥。保持BMI處于正常范圍、控制體重并有效控制血脂、血糖和血壓,對于防治NAFLD、肝纖維化和動脈硬化均重要且有效。

NASH:發病機制研究進展

    Massimo Pinzani,現為意大利佛羅倫薩大學教授,美國肝病研究會(AASLD)會員,意大利肝病基金會領導委員會成員,Gut雜志副主編。

    非酒精性脂肪性肝炎(NASH)以肝細胞內的脂肪堆積為特征,與不同程度的炎癥和纖維化相關。

    在NASH病變中,肝纖維化形成的主要效應細胞是肝星狀細胞(HSC)。當HSC被激活時,可導致其生物學特征的改變,包括細胞外基質成分數量和質量的改變,及細胞增生和移行到損傷區域能力的增強。此外,HSC可以通過可溶性介質,調節炎癥發生、血管生成和肝細胞生長。

    氧化應激

    氧化應激相關分子的產生,被認為是NASH發展至肝纖維化過程中的一個關鍵性因素。氧化應激過程中產生的氧化劑和非氧化劑產物,具有促纖維化作用,如活性醛化物可增加HSC中前膠原蛋白和促炎癥細胞因子的表達,Ⅰ型膠原蛋白的表達與細胞外過氧化氫的產生相關。細胞內產生的氧活性中間產物參與了幾種細胞因子的信號傳導過程,這些細胞因子對細胞外基質成分具有上調作用。

    炎癥

    既往研究結果顯示,炎癥與纖維化密切相關,炎癥浸潤細胞可產生促纖維化形成的刺激因子。這一過程包括了一系列可溶性介質的表達。此外,炎癥和纖維化具有一些共同的分子機制。已有研究結果支持炎癥促進纖維化形成過程的學說,因此靶向抗炎治療的應用是一種可能有效的抗纖維化治療策略。

    胰島素抵抗

    胰島素抵抗與NASH發病顯著相關,脂肪變性是脂肪性肝炎和纖維化形成的一個必需的條件。在NASH患者中,胰島素抵抗與肝臟活檢標本中的纖維化程度獨立相關,這提示胰島素抵抗可能構成了導致脂肪性肝炎和纖維化的“二次打擊”。體外實驗顯示,胰島素可以增加HSC細胞的增殖和膠原的產生。此外,血糖濃度升高可以刺激促纖維化細胞因子和結締組織生長因子的分泌。

    脂肪因子

    脂肪因子是由脂肪細胞分泌的細胞因子,包括瘦素、脂聯素等。瘦素具有上調膠原產生、刺激細胞增殖、抑制細胞凋亡及上調促炎癥和促血管生成細胞因子的分泌等作用,動物實驗證實瘦素與纖維化形成相關,但在臨床研究中,雖然肥胖的NASH患者和其他類型的慢性肝病患者體內瘦素增加,但未明確瘦素水平和纖維化程度相關。

    脂聯素能夠通過許多機制改善胰島素的敏感性,在肥胖患者和/或2型糖尿病患者中,脂聯素水平降低。此外,脂聯素具有直接抗纖維化形成的作用,并誘導HSC調亡,但其分子機制尚未完全明確。

現場討論

    問:您在報告中提到在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)病變中,瘦素具有促纖維化作用。我們知道瘦素在正常生理功能中也起著重要調節作用,這兩者是否矛盾?通過阻斷瘦素作用治療NASH患者的肝纖維化病變,是否可行?

    Pinzani教授:瘦素不僅在人體能量代謝中起著重要作用,還有許多其他的生理功能。正如我剛才講到的那樣,肝纖維化形成的主要效應細胞是肝星狀細胞(HSC),當肝臟無脂肪沉積且HSC沒有活化時,HSC并不表達瘦素。同時,瘦素也并不是導致肝纖維化的必需因素。因此,瘦素的正常生理作用與在NASH中的促纖維化作用并不矛盾。
    通過阻斷瘦素作用治療NASH是一個研究方向,但是目前瘦素促肝纖維化的機制并不完全明確,因此有待更多學者對此開展進一步的研究。

    問:脂肪性肝病有很多致病因素,如胰島素抵抗、糖尿病等,但是,在臨床工作中,還有許多脂肪性肝病患者的病因不能明確,是否考慮這些患者存在遺傳性病因或發生基因突變?

    范教授:目前研究證實,非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)與代謝異常相關,但是,在發病機制和疾病進展研究中,還存在很多不能僅用代謝異常解釋的問題。因此,不排除NAFLD病變如同很多慢性病變一樣,為多基因病變疾病或遺傳性疾病。我們期待相關實驗進行驗證。

    問:在臨床工作中,我們常遇到同時患有慢性乙型肝炎和NASH的患者,其可能是先感染了乙肝病毒又發生了NASH,或患NASH后感染乙肝病毒,兩者相關性如何?NASH是否影響乙肝病毒感染?

    范教授:已有研究提示,乙肝病毒感染與發生肝臟脂肪病變的相關性不如丙肝病毒感染那么明確,尚無研究證實慢性乙型肝炎與NASH的炎癥發展、纖維化病變等相關,亦無研究證實NASH患者易感染乙肝病毒。

    上海的一項研究提示脂肪肝患病率與患者血清HBsAg陽性呈負相關,還有研究提示代謝綜合征患病率與血清HBsAg陽性亦呈顯著負相關。因此,脂肪肝與代謝紊亂密切相關,但與HBV DNA滴度和HBeAg狀態無關。

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