目前唯一源于氨基酸結(jié)構(gòu)的胰島素促泌劑

　　其促泌作用依賴于血糖水平，具有按需促泌的特點(diǎn)

　　從而保護(hù)殘存胰島B細(xì)胞功能，并極少發(fā)生低血糖。

　　按需促泌的血糖衛(wèi)士

　　唐力 片劑

　　Starlix

　　制造商

　　諾華

　　成分

　　那格列奈 nateglinide(妊娠分級: C)

　　藥物分類

　　口服抗糖尿病藥

　　包裝/劑型

　　劑型 包裝/零售價 圖片

　　片劑 120 mg x 12 片

　　性狀

　　那格列奈的化學(xué)名為N-(反式-4-異丙基-環(huán)己烷羰基)-D-苯丙氨酸。 分 子 式 ：C19H27NO3，分子量：317.43。

　　60 mg片 ：粉紅色圓形薄膜衣片，除去包衣后顯白色 ;120 mg片 ：黃色橢圓形薄膜衣片，除去包衣后顯白色。

　　藥理作用

　　那格列奈為氨基酸衍生物，為口服抗糖尿病藥，用于2型糖尿病人的治療。那格列奈的作用依賴于胰島β細(xì)胞的功能。那格列奈通過與β細(xì)胞膜上的ATP敏感性K+通道受體結(jié)合并將其關(guān)閉，使細(xì)胞去極化，鈣通道開放，鈣內(nèi)流，刺激胰島素的分泌，降低血糖。那格列奈促胰島素分泌作用依賴于葡萄糖水平，在葡萄糖水平較低時，促胰島素分泌減弱。那格列奈有高度的組織選擇性，與心肌和骨骼肌的親和力低。

　　藥代動力學(xué)

　　吸收和生物利用度 餐前服用后那格列奈迅速吸收，藥物濃度平均峰值通常出現(xiàn)在服藥1小時內(nèi)。以溶液形式口服時，那格列奈幾乎完全并迅速吸收(≥ (greater than or equal to) 90%)。口服的絕對生物利用度約為72%。每日三餐前給2型糖尿病患者那格列奈 60-240 mg共1周后，那格列奈顯示出線性的藥代動力學(xué)特征，AUC和Cmax均如此。并且Tmax不依賴于藥物劑量。那格列奈片

　　分布 依據(jù)靜脈給藥數(shù)據(jù)估計的那格列奈穩(wěn)態(tài)分布容積大約是10升。體外研究表明那格列奈大部分(97-99%)與血漿蛋白結(jié)合，主要是血漿白蛋白和少量的α1酸性糖蛋白。在那格列奈0.1-10 ug/mL的測試范圍內(nèi)其與血漿蛋白結(jié)合的能力與藥物濃度無關(guān)。

　　代謝 那格列奈在清除前主要通過混合功能氧化酶系代謝。在人主要的代謝產(chǎn)物來自于異丙基側(cè)鏈的羥化，羥化或發(fā)生于次甲基碳原子或發(fā)生于某一甲基基團(tuán)，其活性分別較那格列奈低5-6和3倍。較少的代謝產(chǎn)物是那格列奈的二醇、異丙醇和酰基葡萄糖醛酸甙。只有那格列奈的少量異丙醇代謝產(chǎn)物具有活性，強(qiáng)度與那格列奈相當(dāng)。細(xì)胞色素P450 CYP2C9是那格列奈代謝主要的催化劑，其次是CYP 3A4，這些結(jié)論是用人肝微粒體和含單一表達(dá)人CYP同工酶的微粒體進(jìn)行的體外實驗而得出的。

　　排泄 那格列奈及其代謝產(chǎn)物的清除迅速徹底。服藥后6小時內(nèi)大約75%的[14C]那格列奈可在尿中回收。大部分(83%)的[14C]那格列奈在尿中排泄，另10%在糞便中排泄。大約所服藥物的6-16%以原形在尿中排泄。在健康志愿者和2型糖尿病患者中，那格列奈血漿濃度迅速降低，且那格列奈清除半衰期平均為1.5小時。與較短的清除半衰期相一致，那格列奈劑量加倍至240 mg，每日3次也無明顯蓄積。

　　食物影響 餐后服用那格列奈，其吸收(AUC)程度不受影響。但吸收速度降低，表現(xiàn)為峰濃 度(Cmax)降低和血漿達(dá)峰時間(Tmax)延遲。因此推薦餐前服用那格列奈。通常餐前1分鐘服用，也可餐前30分鐘內(nèi)服用。

　　性別 男女之間未發(fā)現(xiàn)那格列奈藥代動力學(xué)有臨床意義的差異。

　　毒理研究

　　遺傳毒性 ：Ames實驗、小鼠淋巴瘤試驗、中國倉鼠肺細(xì)胞染色體畸變試驗、小鼠體內(nèi)微核試驗未見本品有致突變作用。

　　生殖毒性：大鼠給藥劑量達(dá)600 mg/kg時(約為人臨床治療劑量120 mg，每日3次餐前口服暴露量的16倍)，對生育力無影響。大鼠給藥劑量達(dá)1000 mg/kg時(約為人臨床治療劑量120 mg，每日3次餐前口服暴露量的60倍)，未見致畸胎作用。兔給予劑量為500 mg/kg時(約為人臨床治療劑量120 mg，每日3次餐前口服暴露量的40倍)，胚胎發(fā)育有不利影響，出現(xiàn)膽囊發(fā)育不全或小膽囊的發(fā)生率增加。

　　目前尚無充分的和嚴(yán)格對照的孕婦臨床研究資料。懷孕期不應(yīng)使用。那格列奈可通過大鼠乳汁分泌，其在乳汁與血漿中的AUC 0-48h的比值為1：4。大鼠給予那格列奈1000 mg/kg(約為人臨床治療劑量120 mg，每日3次餐前口服暴露量的60倍)，其后代體重較輕。目前尚不知道那格列奈是否在人乳中排出，因為很多藥物從人乳中排出，那格列奈不應(yīng)用于哺乳期婦女。

　　致癌性 ：大鼠連續(xù)2年給予那格列奈，劑量達(dá)900 mg/kg/日，其AUC暴露量在雄性、雌性動物上分別為人臨床治療劑量(120 mg，每日3次餐前口服)的30和40倍;B6C3F1小鼠連續(xù)2年給予那格列奈，劑量達(dá)400 mg/kg/日，其AUC暴露量在雄性、雌性動物上分別為人臨床治療劑量(120 mg，每日3次餐前口服)的10倍和30倍，均未發(fā)現(xiàn)致癌性。

　　適應(yīng)癥

　　本品可以單獨(dú)用于經(jīng)飲食和運(yùn)動不能有效控制高血糖的2型糖尿病病人。也可用于使用二甲雙胍不能有效控制高血糖的2型糖尿病病人，采用與二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用，但不能替代二甲雙胍。

　　那格列奈不適用于對磺脲類降糖藥治療不理想的2型糖尿病病人。

　　用法用量

　　本品的常用劑量為餐前120 mg，可單獨(dú)應(yīng)用，也可與二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用，劑量應(yīng)根據(jù)定期的HbA1c檢測結(jié)果調(diào)整。因為那格列奈的主要治療作用是降低餐時血糖(其為HbA1c的重要構(gòu)成成份)，也可通過餐后1-2小時血糖來監(jiān)測那格列奈的治療效果。在臨床試驗中，那格列奈通常于主餐即早餐、午餐和晚餐前服用。對于治療初始時HbA1c水平接近治療目標(biāo)的患者(即HbA1c<7.5%)，可采用單獨(dú)應(yīng)用或者與二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用，餐前服用那格列奈60 mg即可，根據(jù)治療的效果調(diào)整劑量。

　　肝損害患者的劑量 對輕度至中度肝病患者藥物劑量不需調(diào)整。輕度至中度肝功能不全的2型糖尿病患者，那格列奈的生物利用度和半衰期與健康人相比其差別未達(dá)到有臨床意義的程度。尚未對嚴(yán)重肝病患者服藥情況進(jìn)行研究，因此嚴(yán)重肝病患者應(yīng)慎用那格列奈。

　　腎損害患者的劑量 腎損害患者無需調(diào)整劑量。在中度至嚴(yán)重腎功能不全(肌酐清除率15- 50 mL/min/1.73 m2)的糖尿病患者和需透析的患者，那格列奈的生物利用度和半衰期與健康人相比，其差別未達(dá)到具有臨床意義的程度。

　　不良反應(yīng)

　　低血糖 ：與其它抗糖尿病藥物一樣，服用那格列奈后，可觀察到低血糖的癥狀。這些癥狀包括出汗、發(fā)抖、頭暈、食欲增加、心悸、惡心、疲勞和無力。這些癥狀一般較輕且較易處理，如需要可進(jìn)食碳水化合物。臨床研究報告顯示出現(xiàn)低血糖癥狀，且證實血糖降低(血糖<3.3 mmol/L)的患者比例為2.4%。

　　肝功能 ：極少患者出現(xiàn)肝酶增高，其程度較輕且為一過性，很少導(dǎo)致停藥。

　　過敏 ：極少有皮疹、瘙癢和蕁麻疹等過敏反應(yīng)的報道。

　　其它反應(yīng) ：臨床試驗發(fā)現(xiàn)的其它不良事件，包括胃腸道反應(yīng)(腹痛、消化不良、腹瀉)、頭痛，以及糖尿病人群可能同時伴發(fā)的一些臨床癥狀(如呼吸道感染)在那格列奈治療組與安慰劑治療組中發(fā)生的比例相似。

　　禁忌癥

　　那格列奈在下列患者中禁用 ：對藥物的活性成分或任何賦型劑過敏 ;1型糖尿病(胰島素依賴型糖尿病);糖尿病酮癥酸中毒。

　　警告

　　重度感染、手術(shù)前后或有嚴(yán)重外傷的患者慎用。

　　注意事項

　　低血糖 ：本品可以引起低血糖現(xiàn)象，其發(fā)生的頻率與糖尿病嚴(yán)重程度、血糖控制水平、以及病人其他相關(guān)情況有關(guān)。老年病人、營養(yǎng)不良的病人、伴有腎上腺或垂體功能不全的病人對降糖藥比較敏感，易發(fā)生低血糖。劇烈運(yùn)動、飲酒、腹瀉、嘔吐、進(jìn)食減少、或合用其他抗糖尿病藥物時，低血糖的危險性增加。對伴有自主神經(jīng)病變或合并使用β受體阻滯劑者發(fā)生低血糖時難以被認(rèn)識。那格列奈必須餐前口服，以減少低血糖的危險。病人不準(zhǔn)備進(jìn)食時，不可服用那格列奈。

　　那格列奈必須慎用于伴有中重度肝功能損害的病人。

　　血糖控制失常 ：當(dāng)病人伴有發(fā)熱、感染、創(chuàng)傷或手術(shù)時血糖可以暫時性升高。此時應(yīng)使用胰島素代替那格列奈。那格列奈使用一段時期后，可以發(fā)生繼發(fā)失效或藥效減弱。

　　本品具有快速促進(jìn)胰島素分泌的作用，該作用點(diǎn)與磺酰脲類制劑相同。但本品與磺酰脲類制劑的相加、相乘的臨床效果以及安全性尚未被證實，所以不能與磺酰脲類制劑并用。

　　與其它口服抗糖尿病藥物合用可增加低血糖的危險。

　　對駕駛和操作機(jī)械能力的影響 應(yīng)提醒患者駕駛或操縱機(jī)器時采取預(yù)防措施避免低血糖。

　　孕婦及哺乳期婦女用藥

　　那格列奈對小鼠和兔無致畸作用。尚無妊娠婦女服用此藥的經(jīng)驗，因此，無法估計人類妊娠時那格列奈的安全性。與其它口服抗糖尿病藥物一樣，妊娠時不推薦使用那格列奈。

　　那格列奈口服后可自小鼠乳汁中排出。盡管尚不清楚那格列奈是否能從人乳汁中排出，母乳喂養(yǎng)嬰兒出現(xiàn)低血糖的可能性是存在的。因此，那格列奈不應(yīng)用于哺乳期婦女。

　　兒童用藥

　　尚未對那格列奈在兒童患者中使用的安全性和有效性進(jìn)行評價。因此，不推薦兒童使用那格列奈。

　　老年患者用藥

　　未觀察到老年患者和普通人群間在藥物安全性和有效性方面有差異，此外年齡不影響那格列奈的藥代動力學(xué)特征，因此對于老年患者沒有必要調(diào)整劑量。

　　藥物相互作用

　　體外研究表明，那格列奈主要通過細(xì)胞色素P450酶CYP2C9(70%)代謝，部分通過CYP3A4(30%)代謝。體外實驗發(fā)現(xiàn)其可抑制甲磺丁脲的代謝，據(jù)此判斷那格列奈在體內(nèi)是CYP2C9的潛在抑制劑。體外實驗表明該藥對CYP3A4的代謝反應(yīng)無抑制作用。總之，這些發(fā)現(xiàn)說明，該藥與其它藥物間出現(xiàn)具有臨床意義的藥代動力學(xué)方面相互作用的潛在可能性較低。

　　那格列奈對下列藥物的藥代動力學(xué)特征無影響 ：華法令(CYP3A4和CYP2C9的底物)、雙氯芬酸(CYP2C9的底物)、曲格列酮(CYP3A4誘導(dǎo)劑)和地高辛。因此合用時無論那格列奈、地高辛、華法令或雙氯芬酸均無需調(diào)整劑量。同樣，那格列奈與其它口服抗糖尿病藥物，如與二甲雙胍或格列苯脲間不存在具有臨床意義的藥代動力學(xué)方面的相互作用。

　　那格列奈與血清蛋白的結(jié)合率較高(98%)，主要是與白蛋白結(jié)合。體外用蛋白結(jié)合率高的藥物進(jìn)行的替換實驗發(fā)現(xiàn)它們對那格列奈的蛋白結(jié)合無影響。這些藥物是速尿、心得安、卡托普利、尼卡地平、普伐他汀、格列苯脲、華法令、苯妥英鈉、乙酰水楊酸、甲磺丁脲和二甲雙胍。同樣，那格列奈對心得安、格列苯脲、尼卡地平、華法令、苯妥英鈉、乙酰水楊酸和甲磺丁脲的血清蛋白結(jié)合無影響。

　　內(nèi)科醫(yī)師應(yīng)考慮一些對糖代謝有影響的藥物與那格列奈的相互作用 ：口服抗糖尿病藥的降血糖作用可被某些藥物所加強(qiáng)，這些藥物包括非甾體類抗炎藥、水楊酸鹽、單胺氧化酶抑制劑和非選擇性β-腎上腺素能阻滯劑。

　　口服抗糖尿病藥的降血糖作用可被某些藥物所削弱，這些藥物包括噻嗪類、可的松、甲狀腺制劑和類交感神經(jīng)藥。

　　接受那格列奈治療的患者加用或停用上述藥物時應(yīng)嚴(yán)密觀察血糖的變化。

　　藥物過量

　　臨床研究顯示，逐漸增加那格列奈的劑量至每日720 mg，共服用7天時患者仍可耐受。無那格列奈過量的臨床試驗經(jīng)驗。然而，藥物過量可增強(qiáng)降血糖作用，出現(xiàn)低血糖癥狀。對不伴有意識喪失或神經(jīng)癥狀的低血糖癥狀，均可通過口服葡萄糖、調(diào)整藥物劑量或/和進(jìn)食來治療。出現(xiàn)昏迷、癲癇發(fā)作或其它神經(jīng)癥狀的低血糖反應(yīng)需靜脈注射葡萄糖來治療。由于那格列奈的蛋白結(jié)合率較高，因此透析不是一個將其從血液中清除的有效方法。

　　貯藏/有效期

　　密閉，30°C以下保存。有效期暫定2年。

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