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扶正化瘀膠囊專題 >> 臨床研究>>扶正化瘀膠囊抗肝纖維化的臨床療效和作用機制
臨床研究>>扶正化瘀膠囊抗肝纖維化的臨床療效和作用機制
- 來源： 百濟新特藥房網 發布時間：2007-12-28 19:00:00
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肝纖維化、肝硬化推薦用藥——扶正化瘀膠囊
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趙長青1,2, 吳藝青1, 徐列明1,2
�。�1.上海中醫藥大學肝病研究所， 上海； 2.上海中醫藥大學曙光醫院肝硬化科， 上海）
【摘要】 正虛血瘀是肝纖維化的基本病機，扶正化瘀膠囊是針對此基本病機制成的抗肝纖維化藥物。十多年來的臨床和實驗研究發現，該藥可通過保護肝細胞、減輕肝損傷、抑制肝纖維化的形成等多種作用機制，來發揮其在抗肝纖維化、逆轉肝纖維化、改善肝功能等方面的臨床療效。扶正化瘀膠囊是一個作用機制明確，值得臨床大力推廣的安全有效的抗肝纖維化藥物。
【關鍵詞】 扶正化瘀膠囊； 肝纖維化； 臨床研究； 作用機制
扶正化瘀膠囊（舊名肝平膠囊、扶正化瘀方、319方，上海中醫藥大學肝病研究所研制），由6味中藥組成。方中丹參活血祛瘀為君藥；冬蟲夏草補虛損、益精氣，桃仁助丹參活血化瘀，共為臣藥；松花粉益氣潤燥，絞股藍清熱解毒，同為佐藥；五味子味酸為引經使藥。該藥針對肝纖維化正虛血瘀的基本病機而研制，臨床療效顯著，作用機制明確，是國家“八五”科技攻關的成果，受國家發明專利的保護，已經獲得國家中藥Ⅲ類新藥證書。“扶正化瘀法在抗肝纖維化治療中的應用及相關基礎研究”榮獲2003年國家科學技術進步獎二等獎。在10多年的研制過程中，研究者和使用者已發表有關該藥科研成果的學術論文數十篇，本文從臨床療效和作用機制兩方面進行綜述。
1扶正化瘀膠囊抗肝纖維化的臨床療效
1.1有效改善肝功能
劉平等［1］采用多中心、隨機、雙盲、平行對照方法治療慢性乙型肝炎肝纖維化患者24周（扶正化瘀膠囊試驗組110例，和絡舒肝膠囊對照組106例）。結果顯示：兩組治療后血清白蛋白（albumin, Alb）、丙氨酸氨基轉移酶（alanine aminotransferase, ALT）、天冬氨酸轉氨酶（aspartate aminotransferase, AST）、γ-谷氨酰轉肽酶（γ-glutamyltransferase, GGT）、堿性磷酸酶（alkali phosphatase, ALP）均顯著改善。試驗組對GGT、Alb、球蛋白、ALT、總膽紅素（total bilirubin, TBIL）及直接膽紅素（direct bilirubin, DBIL）的復常作用均顯著優于對照組。溫偉波等［2］采用隨機、雙盲對照法治療慢性乙型肝炎患者24周（扶正化瘀膠囊治療組30例，和絡疏肝膠囊對照組10例）。結果治療組治療后臨床癥狀明顯改善，ALT復常率顯著優于對照組。呂萍等［3］采用雙盲對照法治療慢性乙型肝炎3個月（扶正化瘀膠囊治療組36例，大黃蟲丸對照組15例）。與對照組相比，治療組ALT復常率、Alb含量和A/G比值均增高。王暉等［4］以隨機對照方法治療慢性乙型肝炎患者6個月（扶正化瘀膠囊治療組28例，安慰劑對照組15例）。結果顯示：治療組ALT復常率較對照組提高。丁曙光等［5］以平行對照法治療慢性乙型肝炎患者6個月（扶正化瘀膠囊治療組27例，一般藥物對照組28例）。結果顯示：治療組治療后Alb含量顯著增高，ALT明顯降低，而對照組ALT無顯著變化。這些研究都表明扶正化瘀膠囊可明顯地改善慢性乙型肝炎患者肝功能，抗肝損傷，且療效優于和絡舒肝膠囊及大黃蟲丸。
1.2改善血清肝纖維化指標
劉平等［1］進行的臨床研究顯示，扶正化瘀膠囊試驗組治療后血清中透明質酸（hyaluronic acid, HA）、Ⅳ型膠原（collagen type Ⅳ， Ⅳ–C）、Ⅲ型前膠原（precollagen typeⅢ， P-Ⅲ-P）與層黏蛋白（laminin, LM）含量較治療前均顯著下降，前三項指標下降幅度均顯著大于和絡舒肝膠囊對照組。治療后試驗組顯效率較和絡舒肝膠囊對照組明顯上升（72.7％，27.4％， P＜0.01）。劉平等［6］另一以大黃蟲丸為對照藥進行的研究，也顯示扶正化瘀方能降低患者顯著增高的血清單胺氧化酶B（monoamine oxidase-B, MAO-B）活性、P-Ⅲ-P、Ⅳ-C、HA及LM的含量，改善程度均較對照組為著。溫偉波等［2］、王暉等［4］、丁曙光等［5］、呂萍等［7］、劉成等［8］、佘為民等［9］各家進行的臨床研究也得出類似的結果。這些研究充分說明扶正化瘀膠囊不但能有效地促進慢性乙型肝炎患者的肝功能恢復，而且能顯著改善增高的纖維化血清學指標，且療效優于和絡舒肝膠囊和大黃蟲丸。提示該藥對阻止慢性乙型肝炎肝纖維化的進展，抑制或延緩肝硬化的形成具有重要的應用價值。
1.3有效改善肝臟病理變化
劉平等［1］對93例慢性乙型肝炎肝纖維化患者治療前后肝活檢組織學的研究表明，扶正化瘀膠囊試驗組（50例）能較好地改善肝組織炎癥活動度，試驗組治療前后肝組織炎癥活動度分級均值顯著下降（2.4，1.9，P＜0.001），而對照組（43例，和絡舒肝膠囊治療）治療前后差異無統計學意義（2.14，2.21，P＞0.05），治療后兩組間差異有統計學意義（P＜0.01）。按肝組織炎癥積分標準觀察得到類似的結果。此外試驗組纖維化分期均值較治療前下降（2.33，1.80，P＜0.01），而對照組與治療前比較無改善。試驗組活檢肝組織有效率與對照組比較差異有統計學意義（52％，23.3％，P＜0.01）。徐列明等［10］也從病理形態學方面觀察了扶正化瘀方治療慢性乙型肝炎的療效。12例患者治療前后作了腹腔鏡檢查、直視下肝活檢或經皮肝穿刺。發現治療3個月后，肝圓韌帶、大網膜和腸系膜的血管增生和靜脈曲張好轉、肝表面纖維束減少，炎性黏連消失。肝細胞變性壞死有所減輕，7例肝纖維化程度減輕。治療后肝竇周圍Ⅰ型膠原和LM減少或不再增加，Ⅳ型膠原增多或不再減少，Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型膠原在匯管區和纖維間隔的表達減少或轉陰，LM也有所減少。丁曙光等［5］作的病理研究也顯示相同的結果，治療后扶正化瘀膠囊治療組肝臟纖維化程度、肝臟炎癥活動度有改善，而一般藥物對照組治療后，呈現惡化趨勢。以上結果都提示扶正化瘀膠囊可有效減輕慢性乙型肝炎患者肝纖維化程度。
1.4調節免疫功能肝炎后肝硬化的免疫功能紊亂
主要表現為CD3+、CD4+數目的減少及CD4+/CD8+比值的下降；補體水平降低與高免疫球蛋白血癥。朱劍亮、劉成等［1,12］以隨機、對照方法觀察肝炎后肝硬化男性患者，發現經扶正化瘀膠囊治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值上升，NK細胞活性升高，IgG含量降低，補體C3含量提高。提示該方能提高細胞免疫功能，一定程度上控制亢進的體液免疫，提高補體水平，調整機體異常的免疫機能，對延緩病情的進展有一定的意義。
1.5對氨基酸平衡代謝的影響
血漿支鏈氨基酸/芳香族氨基酸（branched chain amino acid，BCAA/ aromatic amino acid, AAA）比值可較全面地反映肝實質功能和（或）肝細胞壞死程度，并可判斷療效與預后。肝硬化患者該比值常低下。扶正化瘀膠囊能提高肝硬化患者的血漿BCAA/AAA比值，而對照組治療后反而下降，兩組間差異有統計學意義（P＜0.05）［12］。黃運坤等［13］的研究也證實該藥對慢性肝病患者氨基酸失衡有糾正作用，預示該藥在預防肝性腦病發生方面也有一定的臨床應用價值。
1.6對內分泌激素的調節
胡義揚等［14］以隨機對照法觀察扶正化瘀方對肝炎后肝硬化男性患者內分泌激素的影響，其內分泌激素包括三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine, T3）、反三碘甲狀腺原氨酸（reverse triiodothyronine, rT3）、T3/rT3、雌二醇（estradiol, E2）、睪酮（testosterone, T）、E2/T及尿17-羥皮質類固醇（17-hydroxycorticosteroid, 17-OHCS）、17-酮類固醇（17-ketosteroid, 17-KS）。結果顯示：患者除E2、17-OHCS無明顯變化外，其rT3、E2/T水平升高，T3、T3/rT3、T、尿17-KS下降，經治療后，患者T3/rT3、T、尿17-KS有所回升，rT3、E2/T有所下降，與對照組或與治前自身比較有不同程度的差異。提示該方對肝硬化患者部分激素紊亂有調節作用，也從另一側面提示該藥物在肝硬化臨床治療中的意義。
1.7降低門脈壓力
佘為民等［9］治療慢性乙型肝炎患者（扶正化瘀膠囊治療組11例，一般保肝藥物對照組10例）6個月，治療前后行99mTc-甲氧異腈直腸-門靜脈顯像觀察H/L比值。治療組治療前H/L比值為0.62±0.24，經扶正化瘀膠囊治療6個月后為0.35±0.17（P＜0.01），而對照組治療后下降不明顯（0.68±0.26，0.62±0.19，P＞0.05）。扶正化瘀膠囊治療后患者門脈壓力明顯下降，減少了肝硬化并發癥上消化道出血的機會。綜上所述，扶正化瘀膠囊保肝抗肝纖維化作用明確，得到肝臟病理學證據的支持，臨床觀察符合循證醫學的理念。各項臨床研究顯示，治療前后各項安全性指標無明顯異常，患者無明顯不良反應。表明扶正化瘀膠囊是臨床治療慢性乙型肝炎肝纖維化安全、有效的藥物［1，4，5，15］。
2 扶正化瘀膠囊抗肝纖維化的作用機制
肝纖維化的形成是一個漸進的動態過程。大量研究表明肝星狀細胞（hepatic stellate cell, HSC）的激活是肝纖維化發生、發展的中心環節。各種原因導致急性或慢性肝損傷時，肝細胞、Kupffer細胞和內皮細胞等可通過合成分泌一些細胞因子，激活HSC，使之增殖并轉化成為肌成纖維細胞（myofibroblaster，MFB）。后者能合成大量膠原、蛋白多糖、糖蛋白等細胞外基質（extracellular matrix，ECM），生成大量膠原纖維，沉積于Disse間隙并向小葉內生長，形成纖維間隔，導致肝纖維化。此外，HSC還能分泌多種基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP），能分解多種基膜蛋白，導致肝竇結構的破壞，形成肝竇毛細血管化，進一步損傷肝細胞功能。同時MFB還產生金屬蛋白酶組織抑制物（tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP），能抑制MMP降解ECM的活性，致使HSC合成分泌ECM的速度超過降解的速度而導致ECM過度沉積，形成肝纖維化。 MFB自身也能分泌一些細胞因子，通過自分泌途徑進一步激活活化的HSC。可見肝纖維化的發生、發展是一個多環節的過程。實驗表明，扶正化瘀膠囊在多個環節上抑制了肝纖維化的進展，從而發揮抗肝纖維化的作用。
2.1保護肝細胞，減輕肝損傷肝細胞的損傷、壞死是肝纖維化的啟動因素，因而阻止肝損傷是防治肝纖維化的重要策略之一。扶正化瘀膠囊對肝細胞的保護作用表現在以下幾方面。
2.1.1保護肝細胞用給正常大鼠灌扶正化瘀方后分離的藥物血清作用于體外培養的肝細胞，發現藥物血清能顯著促進正常及四氯化碳（carbon tetrachloride，CCl4）熏蒸所致的損傷肝細胞的增殖，有效地抑制損傷肝細胞培養上清液中ALT、AST活性［16］；體內實驗顯示，扶正化瘀方能夠有效地促進二甲基亞硝胺（dimethyl nitrosamine，DMN）肝纖維化模型大鼠肝細胞的修復，抑制肝細胞的凋亡［17］，體現出良好的保護肝細胞的作用。季光等［18］從CCl4肝纖維化模型大鼠中分離出“纖維肝細胞”，發現與正常肝細胞相比這種肝細胞的增殖、分泌白蛋白的能力顯著低下，而膠原生成率則明顯上升；同樣的血清藥理學方法顯示含扶正化瘀方的藥物血清既能抑制這種纖維肝細胞的增殖，同時又促進其Alb的分泌，表現出中藥復方對機體雙相調節的優越性。
2.1.2抗脂質過氧化氧自由基觸發的脂質過氧化是造成肝細胞損傷的重要機制，脂質過氧化物亦是直接刺激膠原基因轉錄的重要因素［19］；因而抗脂質過氧化是保護肝細胞、抗肝纖維化的重要途徑。采用皮下注射CCl4造成急性肝損傷大鼠模型，造模前后給予灌胃給藥，觀察注射CCl4后24、48、72 h血清AST、ALT活性，肝組織超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性及丙二醛（malondialdehyde，MDA）含量［20］，發現扶正化瘀方可降低急性肝損傷時模型大鼠血清AST、ALT活性，同時提高肝組織SOD活性、降低肝MDA含量，具有顯著的抗脂質過氧化作用。采用CCl4誘導的大鼠肝纖維化模型，分為模型組、秋水仙堿組及扶正化瘀組，結果和秋水仙堿組相似，扶正化瘀組血清AST活性及肝組織羥脯氨酸含量均較模型組降低，而血清Alb含量增高；肝臟脂肪變性和纖維增生程度亦顯著減輕。不同的是，扶正化瘀組的肝組織SOD活性維持正常水平，MDA含量顯著低于模型組；而秋水仙堿組抗脂質過氧化的作用則不明顯［21］。
2.2 抑制肝纖維化的形成扶正化瘀方抗肝纖維化的作用還通過抑制肝纖維化形成過程中各個環節實現。
2.2.1對活化HSC的抑制作用（1）抑制HSC增殖。劉平等［22］以DMN誘發的大鼠肝纖維化為模型，灌胃給予扶正化瘀方一周后分離用藥組及模型組的HSC，發現與正常HSC相比，纖維肝HSC局灶性增生明顯，生長、伸展迅速；用藥組分離的HSC增殖率明顯低于模型組。采用體外傳代活化的大鼠HSC為模型，用血清藥理學方法觀察該方藥物血清的生物學效應［23］，結果表明扶正化瘀方含藥血清能明顯抑制HSC增殖，其作用與體內給藥劑量、藥物血清濃度有一定關系。對血小板源性生長因子B （platelet-derived growth factor-B, PDGF-B）促HSC增殖的效應，藥物血清也表現出顯著的抑制作用［24］。（2）促進活化HSC凋亡。大量實驗研究發現，大鼠肝纖維化有自愈傾向，而這種自愈傾向與HSC凋亡密切相關。實驗顯示DMN肝纖維化大鼠肝臟內有大量活化HSC的同時亦存在活化HSC凋亡，而經過扶正化瘀方治療的模型大鼠活化HSC的凋亡明顯增加［25］，提示除了抑制HSC活化外，促進活化HSC的凋亡可能是扶正化瘀方抗肝纖維化另一有效機制。
2.2.2對細胞因子的影響轉化生長因子β1（transforming growth factor-β1, TGF-β1）是肝纖維化過程中刺激纖維增生最主要的細胞因子，用扶正化瘀方藥物血清溫育培養從正常大鼠分離的HSC，可明顯抑制細胞TGF-β1蛋白及其基因的表達［26］。采用50%CCl4橄欖油溶液灌胃造成急性肝損傷大鼠模型，分離肝Kupffer細胞，用扶正化瘀方藥物血清培養，發現藥物血清對損傷肝Kupffer細胞線粒體呼吸功能有明顯的抑制作用，對Kupffer細胞分泌的腫瘤生長因子β1（tumor growth factor-β1, TGF-β1）、PDGF的活性均有明顯的抑制作用，對血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）的分泌亦有抑制趨勢，反映藥物可能通過抑制旁分泌途徑來抑制HSC的活化［27,28］。另外，用含扶正化瘀方藥物血清的M199培養液溫育傳代大鼠HSC 48 h，然后換無血清培養液繼續培養24 h，繼而收集上清液即為319-條件培養液。用M199將條件培養液稀釋成不同濃度溫育原代培養大鼠HSC，與對照的條件培養液相比，319-條件培養液可明顯減少細胞VEGF分泌量，與此同時HSC的增殖與Ⅰ型膠原的分泌亦受到明顯抑制，提示藥物可能通過抑制HSC自分泌激活途徑來抑制其活化［29］。
2.2.3對膠原代謝的影響膠原是細胞外基質的主要成分，對維持肝臟正常的結構和生理功能起著重要的作用，但過度合成與沉積則是肝纖維化的主要病理過程。扶正化瘀方對肝臟內膠原的合成及分解均有不同程度的影響。
2.2.3.1抑制膠原合成與分泌HSC是肝臟合成與分泌膠原的主要細胞，肝細胞受損傷時，在細胞因子的刺激下，HSC被激活，逐漸向MFB轉化，同時大量合成并分泌包括膠原在內的ECM。肝細胞同樣具有合成膠原的作用，但正常肝細胞膠原合成量很低，在肝纖維化時則明顯增加［30］。成纖維細胞是普遍存在的細胞，雖然分類很多，并有不同的表型，但都有著合成膠原和導致結締組織收縮的功能，由于其能大量合成膠原故在纖維化的研究中也倍受矚目。動物實驗顯示扶正化瘀方對這三種細胞膠原生成率均有不同程度的抑制作用［31］。劉成海等［32］觀察了扶正化瘀方藥物血清對體外培養的正常大鼠HSC的影響，觀察到HSC胞內、外的膠原生成均受到抑制，在一定范圍內呈濃度依賴性，且以細胞內抑制作用為甚。肝纖維化模型大鼠體內給藥一周后，分離的HSC膠原生成率也明顯減少，抑制程度也是細胞內高于細胞外，表明該方對HSC的膠原合成和分泌均有抑制作用。細胞免疫組化染色顯示：用藥后Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型膠原表達均減少，尤以Ⅰ型為甚，進一步表明該方對HSC活化及膠原生成的抑制作用。用血清藥理學方法觀察扶正化瘀方對原代培養正常肝細胞及CCl4體外損傷肝細胞膠原生成率的影響，并以秋水仙堿作對照，結果表明：對正常肝細胞，含藥血清能明顯降低細胞外膠原生成率，對細胞內膠原含量無明顯影響；對細胞內、外膠原生成率明顯增高的CCl4體外損傷的肝細胞，含藥血清對細胞內膠原生成的抑制率為15.58%，對細胞外膠原生成抑制率則達到45.88%，較之秋水仙堿僅抑制前膠原向細胞外分泌的作用（該組細胞外膠原雖處于較低水平，細胞內膠原生成率則顯著升高），一定程度上顯示出中藥復方治療的優越性［33］。另一實驗發現： 扶正化瘀方藥物血清能顯著抑制3T3成纖維細胞的增殖及細胞內、外膠原生成率和細胞膠原表達；顯著降低細胞Ⅰ型膠原mRNA 的表達量［34］。同樣的體外實驗方法，觀察該方對大鼠皮膚成纖維細胞的作用，結果顯示藥物血清能顯著抑制大鼠皮膚成纖維細胞的增殖，對其細胞內、外的膠原生成亦有抑制的趨勢［35］。
2.2.3.2促進膠原降解肝纖維化基質降解主要是間質膠原酶（人體中的MMP-l和鼠中的MMP-13）作用的結果；而明膠酶（包括MMP-2、MMP-9）活性增強可降解Ⅳ型膠原，導致肝竇毛細血管化，加重肝纖維化。TIMP是一類多功能的蛋白質，主要由HSC合成分泌，在組織中的主要作用是通過與MMP以1∶1的比例結合形成共價化合物而抑制MMP的活性。目前已發現的TIMP有4種，其中TIMP-l和TIMP-2能抑制所有已發現的MMP的活性，在ECM的生成和降解平衡中起重要作用。實驗顯示扶正化瘀方能顯著提高CCl4誘導的肝纖維化大鼠肝組織內間質型膠原酶活性［36］；對DMN肝纖維化模型大鼠，扶正化瘀方治療后能顯著降低其異常增高的MMP-2、MMP-9及TIMP-2蛋白表達［25］。提示促進肝內纖維的降解可能是扶正化瘀方抗肝纖維化可能的機制之一。
3 結 語
十多年來，研究者們從臨床和實驗兩方面對扶正化瘀方進行了深入的研究。該藥通過對慢性乙型肝炎肝纖維化和肝硬化患者的臨床驗證，表明其具有良好的抗肝纖維化、逆轉肝纖維化、改善肝功能、調節免疫、調節氨基酸代謝、調節內分泌代謝及降低門脈壓力的作用，是一個值得在臨床大力推廣的安全有效的抗肝纖維化藥物。通過采用不同的肝纖維化動物模型，以及體內、體外不同的實驗方法，從肝纖維化形成與發展的各個主要環節著手，探討了該方的作用點及抗肝纖維化機制。一系列的研究都揭示：該方是通過保護肝細胞、抗脂質過氧化、抑制HSC活化增殖、促進活化HSC凋亡、抑制細胞因子、抑制膠原合成與分泌及促進膠原降解等多環節、多靶點來發揮其治療肝纖維化的作用。雖然扶正化瘀膠囊已經上市，但是對它的研究不應停止。日本幾十年對小柴胡湯不懈的研究取得的大量成果，應當對我們中藥的研究有啟示。我們可對已經扶正化瘀膠囊治療的慢性乙型肝炎肝纖維化的患者進行長期隨訪，以判斷其遠期療效及可能存在的不良反應；此前已經進行的多中心的臨床試驗，對象都是慢性乙型肝炎肝纖維化患者，而對其他肝炎（如酒精性肝炎、自身免疫性肝炎、丙型肝炎）及肝硬化患者，是否也有療效有待驗證；對已進入失代償期的肝硬化患者，在出現了肝性腦病、原發性腹膜炎、胸腹水、門脈高壓、脾功能亢進、食管胃底靜脈曲張破裂出血等情況下，該藥是否仍有應用價值值得臨床進一步觀察探討。此外，扶正化瘀膠囊的療程應當多長，服用劑量是否可根據療效有所改變，這些問題也需要有明確答案。我們期望今后有更多的相關研究成果面世。
【參考文獻】（略）
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趙長青1,2, 吳藝青1, 徐列明1,2
�。�1.上海中醫藥大學肝病研究所， 上海； 2.上海中醫藥大學曙光醫院肝硬化科， 上海）
【摘要】 正虛血瘀是肝纖維化的基本病機，扶正化瘀膠囊是針對此基本病機制成的抗肝纖維化藥物。十多年來的臨床和實驗研究發現，該藥可通過保護肝細胞、減輕肝損傷、抑制肝纖維化的形成等多種作用機制，來發揮其在抗肝纖維化、逆轉肝纖維化、改善肝功能等方面的臨床療效。扶正化瘀膠囊是一個作用機制明確，值得臨床大力推廣的安全有效的抗肝纖維化藥物。
【關鍵詞】 扶正化瘀膠囊； 肝纖維化； 臨床研究； 作用機制
扶正化瘀膠囊（舊名肝平膠囊、扶正化瘀方、319方，上海中醫藥大學肝病研究所研制），由6味中藥組成。方中丹參活血祛瘀為君藥；冬蟲夏草補虛損、益精氣，桃仁助丹參活血化瘀，共為臣藥；松花粉益氣潤燥，絞股藍清熱解毒，同為佐藥；五味子味酸為引經使藥。該藥針對肝纖維化正虛血瘀的基本病機而研制，臨床療效顯著，作用機制明確，是國家“八五”科技攻關的成果，受國家發明專利的保護，已經獲得國家中藥Ⅲ類新藥證書。“扶正化瘀法在抗肝纖維化治療中的應用及相關基礎研究”榮獲2003年國家科學技術進步獎二等獎。在10多年的研制過程中，研究者和使用者已發表有關該藥科研成果的學術論文數十篇，本文從臨床療效和作用機制兩方面進行綜述。
1扶正化瘀膠囊抗肝纖維化的臨床療效
1.1有效改善肝功能
劉平等［1］采用多中心、隨機、雙盲、平行對照方法治療慢性乙型肝炎肝纖維化患者24周（扶正化瘀膠囊試驗組110例，和絡舒肝膠囊對照組106例）。結果顯示：兩組治療后血清白蛋白（albumin, Alb）、丙氨酸氨基轉移酶（alanine aminotransferase, ALT）、天冬氨酸轉氨酶（aspartate aminotransferase, AST）、γ-谷氨酰轉肽酶（γ-glutamyltransferase, GGT）、堿性磷酸酶（alkali phosphatase, ALP）均顯著改善。試驗組對GGT、Alb、球蛋白、ALT、總膽紅素（total bilirubin, TBIL）及直接膽紅素（direct bilirubin, DBIL）的復常作用均顯著優于對照組。溫偉波等［2］采用隨機、雙盲對照法治療慢性乙型肝炎患者24周（扶正化瘀膠囊治療組30例，和絡疏肝膠囊對照組10例）。結果治療組治療后臨床癥狀明顯改善，ALT復常率顯著優于對照組。呂萍等［3］采用雙盲對照法治療慢性乙型肝炎3個月（扶正化瘀膠囊治療組36例，大黃蟲丸對照組15例）。與對照組相比，治療組ALT復常率、Alb含量和A/G比值均增高。王暉等［4］以隨機對照方法治療慢性乙型肝炎患者6個月（扶正化瘀膠囊治療組28例，安慰劑對照組15例）。結果顯示：治療組ALT復常率較對照組提高。丁曙光等［5］以平行對照法治療慢性乙型肝炎患者6個月（扶正化瘀膠囊治療組27例，一般藥物對照組28例）。結果顯示：治療組治療后Alb含量顯著增高，ALT明顯降低，而對照組ALT無顯著變化。這些研究都表明扶正化瘀膠囊可明顯地改善慢性乙型肝炎患者肝功能，抗肝損傷，且療效優于和絡舒肝膠囊及大黃蟲丸。
1.2改善血清肝纖維化指標
劉平等［1］進行的臨床研究顯示，扶正化瘀膠囊試驗組治療后血清中透明質酸（hyaluronic acid, HA）、Ⅳ型膠原（collagen type Ⅳ， Ⅳ–C）、Ⅲ型前膠原（precollagen typeⅢ， P-Ⅲ-P）與層黏蛋白（laminin, LM）含量較治療前均顯著下降，前三項指標下降幅度均顯著大于和絡舒肝膠囊對照組。治療后試驗組顯效率較和絡舒肝膠囊對照組明顯上升（72.7％，27.4％， P＜0.01）。劉平等［6］另一以大黃蟲丸為對照藥進行的研究，也顯示扶正化瘀方能降低患者顯著增高的血清單胺氧化酶B（monoamine oxidase-B, MAO-B）活性、P-Ⅲ-P、Ⅳ-C、HA及LM的含量，改善程度均較對照組為著。溫偉波等［2］、王暉等［4］、丁曙光等［5］、呂萍等［7］、劉成等［8］、佘為民等［9］各家進行的臨床研究也得出類似的結果。這些研究充分說明扶正化瘀膠囊不但能有效地促進慢性乙型肝炎患者的肝功能恢復，而且能顯著改善增高的纖維化血清學指標，且療效優于和絡舒肝膠囊和大黃蟲丸。提示該藥對阻止慢性乙型肝炎肝纖維化的進展，抑制或延緩肝硬化的形成具有重要的應用價值。
1.3有效改善肝臟病理變化
劉平等［1］對93例慢性乙型肝炎肝纖維化患者治療前后肝活檢組織學的研究表明，扶正化瘀膠囊試驗組（50例）能較好地改善肝組織炎癥活動度，試驗組治療前后肝組織炎癥活動度分級均值顯著下降（2.4，1.9，P＜0.001），而對照組（43例，和絡舒肝膠囊治療）治療前后差異無統計學意義（2.14，2.21，P＞0.05），治療后兩組間差異有統計學意義（P＜0.01）。按肝組織炎癥積分標準觀察得到類似的結果。此外試驗組纖維化分期均值較治療前下降（2.33，1.80，P＜0.01），而對照組與治療前比較無改善。試驗組活檢肝組織有效率與對照組比較差異有統計學意義（52％，23.3％，P＜0.01）。徐列明等［10］也從病理形態學方面觀察了扶正化瘀方治療慢性乙型肝炎的療效。12例患者治療前后作了腹腔鏡檢查、直視下肝活檢或經皮肝穿刺。發現治療3個月后，肝圓韌帶、大網膜和腸系膜的血管增生和靜脈曲張好轉、肝表面纖維束減少，炎性黏連消失。肝細胞變性壞死有所減輕，7例肝纖維化程度減輕。治療后肝竇周圍Ⅰ型膠原和LM減少或不再增加，Ⅳ型膠原增多或不再減少，Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型膠原在匯管區和纖維間隔的表達減少或轉陰，LM也有所減少。丁曙光等［5］作的病理研究也顯示相同的結果，治療后扶正化瘀膠囊治療組肝臟纖維化程度、肝臟炎癥活動度有改善，而一般藥物對照組治療后，呈現惡化趨勢。以上結果都提示扶正化瘀膠囊可有效減輕慢性乙型肝炎患者肝纖維化程度。
1.4調節免疫功能肝炎后肝硬化的免疫功能紊亂
主要表現為CD3+、CD4+數目的減少及CD4+/CD8+比值的下降；補體水平降低與高免疫球蛋白血癥。朱劍亮、劉成等［1,12］以隨機、對照方法觀察肝炎后肝硬化男性患者，發現經扶正化瘀膠囊治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值上升，NK細胞活性升高，IgG含量降低，補體C3含量提高。提示該方能提高細胞免疫功能，一定程度上控制亢進的體液免疫，提高補體水平，調整機體異常的免疫機能，對延緩病情的進展有一定的意義。
1.5對氨基酸平衡代謝的影響
血漿支鏈氨基酸/芳香族氨基酸（branched chain amino acid，BCAA/ aromatic amino acid, AAA）比值可較全面地反映肝實質功能和（或）肝細胞壞死程度，并可判斷療效與預后。肝硬化患者該比值常低下。扶正化瘀膠囊能提高肝硬化患者的血漿BCAA/AAA比值，而對照組治療后反而下降，兩組間差異有統計學意義（P＜0.05）［12］。黃運坤等［13］的研究也證實該藥對慢性肝病患者氨基酸失衡有糾正作用，預示該藥在預防肝性腦病發生方面也有一定的臨床應用價值。
1.6對內分泌激素的調節
胡義揚等［14］以隨機對照法觀察扶正化瘀方對肝炎后肝硬化男性患者內分泌激素的影響，其內分泌激素包括三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine, T3）、反三碘甲狀腺原氨酸（reverse triiodothyronine, rT3）、T3/rT3、雌二醇（estradiol, E2）、睪酮（testosterone, T）、E2/T及尿17-羥皮質類固醇（17-hydroxycorticosteroid, 17-OHCS）、17-酮類固醇（17-ketosteroid, 17-KS）。結果顯示：患者除E2、17-OHCS無明顯變化外，其rT3、E2/T水平升高，T3、T3/rT3、T、尿17-KS下降，經治療后，患者T3/rT3、T、尿17-KS有所回升，rT3、E2/T有所下降，與對照組或與治前自身比較有不同程度的差異。提示該方對肝硬化患者部分激素紊亂有調節作用，也從另一側面提示該藥物在肝硬化臨床治療中的意義。
1.7降低門脈壓力
佘為民等［9］治療慢性乙型肝炎患者（扶正化瘀膠囊治療組11例，一般保肝藥物對照組10例）6個月，治療前后行99mTc-甲氧異腈直腸-門靜脈顯像觀察H/L比值。治療組治療前H/L比值為0.62±0.24，經扶正化瘀膠囊治療6個月后為0.35±0.17（P＜0.01），而對照組治療后下降不明顯（0.68±0.26，0.62±0.19，P＞0.05）。扶正化瘀膠囊治療后患者門脈壓力明顯下降，減少了肝硬化并發癥上消化道出血的機會。綜上所述，扶正化瘀膠囊保肝抗肝纖維化作用明確，得到肝臟病理學證據的支持，臨床觀察符合循證醫學的理念。各項臨床研究顯示，治療前后各項安全性指標無明顯異常，患者無明顯不良反應。表明扶正化瘀膠囊是臨床治療慢性乙型肝炎肝纖維化安全、有效的藥物［1，4，5，15］。
2 扶正化瘀膠囊抗肝纖維化的作用機制
肝纖維化的形成是一個漸進的動態過程。大量研究表明肝星狀細胞（hepatic stellate cell, HSC）的激活是肝纖維化發生、發展的中心環節。各種原因導致急性或慢性肝損傷時，肝細胞、Kupffer細胞和內皮細胞等可通過合成分泌一些細胞因子，激活HSC，使之增殖并轉化成為肌成纖維細胞（myofibroblaster，MFB）。后者能合成大量膠原、蛋白多糖、糖蛋白等細胞外基質（extracellular matrix，ECM），生成大量膠原纖維，沉積于Disse間隙并向小葉內生長，形成纖維間隔，導致肝纖維化。此外，HSC還能分泌多種基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP），能分解多種基膜蛋白，導致肝竇結構的破壞，形成肝竇毛細血管化，進一步損傷肝細胞功能。同時MFB還產生金屬蛋白酶組織抑制物（tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP），能抑制MMP降解ECM的活性，致使HSC合成分泌ECM的速度超過降解的速度而導致ECM過度沉積，形成肝纖維化。 MFB自身也能分泌一些細胞因子，通過自分泌途徑進一步激活活化的HSC。可見肝纖維化的發生、發展是一個多環節的過程。實驗表明，扶正化瘀膠囊在多個環節上抑制了肝纖維化的進展，從而發揮抗肝纖維化的作用。
2.1保護肝細胞，減輕肝損傷肝細胞的損傷、壞死是肝纖維化的啟動因素，因而阻止肝損傷是防治肝纖維化的重要策略之一。扶正化瘀膠囊對肝細胞的保護作用表現在以下幾方面。
2.1.1保護肝細胞用給正常大鼠灌扶正化瘀方后分離的藥物血清作用于體外培養的肝細胞，發現藥物血清能顯著促進正常及四氯化碳（carbon tetrachloride，CCl4）熏蒸所致的損傷肝細胞的增殖，有效地抑制損傷肝細胞培養上清液中ALT、AST活性［16］；體內實驗顯示，扶正化瘀方能夠有效地促進二甲基亞硝胺（dimethyl nitrosamine，DMN）肝纖維化模型大鼠肝細胞的修復，抑制肝細胞的凋亡［17］，體現出良好的保護肝細胞的作用。季光等［18］從CCl4肝纖維化模型大鼠中分離出“纖維肝細胞”，發現與正常肝細胞相比這種肝細胞的增殖、分泌白蛋白的能力顯著低下，而膠原生成率則明顯上升；同樣的血清藥理學方法顯示含扶正化瘀方的藥物血清既能抑制這種纖維肝細胞的增殖，同時又促進其Alb的分泌，表現出中藥復方對機體雙相調節的優越性。
2.1.2抗脂質過氧化氧自由基觸發的脂質過氧化是造成肝細胞損傷的重要機制，脂質過氧化物亦是直接刺激膠原基因轉錄的重要因素［19］；因而抗脂質過氧化是保護肝細胞、抗肝纖維化的重要途徑。采用皮下注射CCl4造成急性肝損傷大鼠模型，造模前后給予灌胃給藥，觀察注射CCl4后24、48、72 h血清AST、ALT活性，肝組織超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性及丙二醛（malondialdehyde，MDA）含量［20］，發現扶正化瘀方可降低急性肝損傷時模型大鼠血清AST、ALT活性，同時提高肝組織SOD活性、降低肝MDA含量，具有顯著的抗脂質過氧化作用。采用CCl4誘導的大鼠肝纖維化模型，分為模型組、秋水仙堿組及扶正化瘀組，結果和秋水仙堿組相似，扶正化瘀組血清AST活性及肝組織羥脯氨酸含量均較模型組降低，而血清Alb含量增高；肝臟脂肪變性和纖維增生程度亦顯著減輕。不同的是，扶正化瘀組的肝組織SOD活性維持正常水平，MDA含量顯著低于模型組；而秋水仙堿組抗脂質過氧化的作用則不明顯［21］。
2.2 抑制肝纖維化的形成扶正化瘀方抗肝纖維化的作用還通過抑制肝纖維化形成過程中各個環節實現。
2.2.1對活化HSC的抑制作用（1）抑制HSC增殖。劉平等［22］以DMN誘發的大鼠肝纖維化為模型，灌胃給予扶正化瘀方一周后分離用藥組及模型組的HSC，發現與正常HSC相比，纖維肝HSC局灶性增生明顯，生長、伸展迅速；用藥組分離的HSC增殖率明顯低于模型組。采用體外傳代活化的大鼠HSC為模型，用血清藥理學方法觀察該方藥物血清的生物學效應［23］，結果表明扶正化瘀方含藥血清能明顯抑制HSC增殖，其作用與體內給藥劑量、藥物血清濃度有一定關系。對血小板源性生長因子B （platelet-derived growth factor-B, PDGF-B）促HSC增殖的效應，藥物血清也表現出顯著的抑制作用［24］。（2）促進活化HSC凋亡。大量實驗研究發現，大鼠肝纖維化有自愈傾向，而這種自愈傾向與HSC凋亡密切相關。實驗顯示DMN肝纖維化大鼠肝臟內有大量活化HSC的同時亦存在活化HSC凋亡，而經過扶正化瘀方治療的模型大鼠活化HSC的凋亡明顯增加［25］，提示除了抑制HSC活化外，促進活化HSC的凋亡可能是扶正化瘀方抗肝纖維化另一有效機制。
2.2.2對細胞因子的影響轉化生長因子β1（transforming growth factor-β1, TGF-β1）是肝纖維化過程中刺激纖維增生最主要的細胞因子，用扶正化瘀方藥物血清溫育培養從正常大鼠分離的HSC，可明顯抑制細胞TGF-β1蛋白及其基因的表達［26］。采用50%CCl4橄欖油溶液灌胃造成急性肝損傷大鼠模型，分離肝Kupffer細胞，用扶正化瘀方藥物血清培養，發現藥物血清對損傷肝Kupffer細胞線粒體呼吸功能有明顯的抑制作用，對Kupffer細胞分泌的腫瘤生長因子β1（tumor growth factor-β1, TGF-β1）、PDGF的活性均有明顯的抑制作用，對血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）的分泌亦有抑制趨勢，反映藥物可能通過抑制旁分泌途徑來抑制HSC的活化［27,28］。另外，用含扶正化瘀方藥物血清的M199培養液溫育傳代大鼠HSC 48 h，然后換無血清培養液繼續培養24 h，繼而收集上清液即為319-條件培養液。用M199將條件培養液稀釋成不同濃度溫育原代培養大鼠HSC，與對照的條件培養液相比，319-條件培養液可明顯減少細胞VEGF分泌量，與此同時HSC的增殖與Ⅰ型膠原的分泌亦受到明顯抑制，提示藥物可能通過抑制HSC自分泌激活途徑來抑制其活化［29］。
2.2.3對膠原代謝的影響膠原是細胞外基質的主要成分，對維持肝臟正常的結構和生理功能起著重要的作用，但過度合成與沉積則是肝纖維化的主要病理過程。扶正化瘀方對肝臟內膠原的合成及分解均有不同程度的影響。
2.2.3.1抑制膠原合成與分泌HSC是肝臟合成與分泌膠原的主要細胞，肝細胞受損傷時，在細胞因子的刺激下，HSC被激活，逐漸向MFB轉化，同時大量合成并分泌包括膠原在內的ECM。肝細胞同樣具有合成膠原的作用，但正常肝細胞膠原合成量很低，在肝纖維化時則明顯增加［30］。成纖維細胞是普遍存在的細胞，雖然分類很多，并有不同的表型，但都有著合成膠原和導致結締組織收縮的功能，由于其能大量合成膠原故在纖維化的研究中也倍受矚目。動物實驗顯示扶正化瘀方對這三種細胞膠原生成率均有不同程度的抑制作用［31］。劉成海等［32］觀察了扶正化瘀方藥物血清對體外培養的正常大鼠HSC的影響，觀察到HSC胞內、外的膠原生成均受到抑制，在一定范圍內呈濃度依賴性，且以細胞內抑制作用為甚。肝纖維化模型大鼠體內給藥一周后，分離的HSC膠原生成率也明顯減少，抑制程度也是細胞內高于細胞外，表明該方對HSC的膠原合成和分泌均有抑制作用。細胞免疫組化染色顯示：用藥后Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型膠原表達均減少，尤以Ⅰ型為甚，進一步表明該方對HSC活化及膠原生成的抑制作用。用血清藥理學方法觀察扶正化瘀方對原代培養正常肝細胞及CCl4體外損傷肝細胞膠原生成率的影響，并以秋水仙堿作對照，結果表明：對正常肝細胞，含藥血清能明顯降低細胞外膠原生成率，對細胞內膠原含量無明顯影響；對細胞內、外膠原生成率明顯增高的CCl4體外損傷的肝細胞，含藥血清對細胞內膠原生成的抑制率為15.58%，對細胞外膠原生成抑制率則達到45.88%，較之秋水仙堿僅抑制前膠原向細胞外分泌的作用（該組細胞外膠原雖處于較低水平，細胞內膠原生成率則顯著升高），一定程度上顯示出中藥復方治療的優越性［33］。另一實驗發現： 扶正化瘀方藥物血清能顯著抑制3T3成纖維細胞的增殖及細胞內、外膠原生成率和細胞膠原表達；顯著降低細胞Ⅰ型膠原mRNA 的表達量［34］。同樣的體外實驗方法，觀察該方對大鼠皮膚成纖維細胞的作用，結果顯示藥物血清能顯著抑制大鼠皮膚成纖維細胞的增殖，對其細胞內、外的膠原生成亦有抑制的趨勢［35］。
2.2.3.2促進膠原降解肝纖維化基質降解主要是間質膠原酶（人體中的MMP-l和鼠中的MMP-13）作用的結果；而明膠酶（包括MMP-2、MMP-9）活性增強可降解Ⅳ型膠原，導致肝竇毛細血管化，加重肝纖維化。TIMP是一類多功能的蛋白質，主要由HSC合成分泌，在組織中的主要作用是通過與MMP以1∶1的比例結合形成共價化合物而抑制MMP的活性。目前已發現的TIMP有4種，其中TIMP-l和TIMP-2能抑制所有已發現的MMP的活性，在ECM的生成和降解平衡中起重要作用。實驗顯示扶正化瘀方能顯著提高CCl4誘導的肝纖維化大鼠肝組織內間質型膠原酶活性［36］；對DMN肝纖維化模型大鼠，扶正化瘀方治療后能顯著降低其異常增高的MMP-2、MMP-9及TIMP-2蛋白表達［25］。提示促進肝內纖維的降解可能是扶正化瘀方抗肝纖維化可能的機制之一。
3 結 語
十多年來，研究者們從臨床和實驗兩方面對扶正化瘀方進行了深入的研究。該藥通過對慢性乙型肝炎肝纖維化和肝硬化患者的臨床驗證，表明其具有良好的抗肝纖維化、逆轉肝纖維化、改善肝功能、調節免疫、調節氨基酸代謝、調節內分泌代謝及降低門脈壓力的作用，是一個值得在臨床大力推廣的安全有效的抗肝纖維化藥物。通過采用不同的肝纖維化動物模型，以及體內、體外不同的實驗方法，從肝纖維化形成與發展的各個主要環節著手，探討了該方的作用點及抗肝纖維化機制。一系列的研究都揭示：該方是通過保護肝細胞、抗脂質過氧化、抑制HSC活化增殖、促進活化HSC凋亡、抑制細胞因子、抑制膠原合成與分泌及促進膠原降解等多環節、多靶點來發揮其治療肝纖維化的作用。雖然扶正化瘀膠囊已經上市，但是對它的研究不應停止。日本幾十年對小柴胡湯不懈的研究取得的大量成果，應當對我們中藥的研究有啟示。我們可對已經扶正化瘀膠囊治療的慢性乙型肝炎肝纖維化的患者進行長期隨訪，以判斷其遠期療效及可能存在的不良反應；此前已經進行的多中心的臨床試驗，對象都是慢性乙型肝炎肝纖維化患者，而對其他肝炎（如酒精性肝炎、自身免疫性肝炎、丙型肝炎）及肝硬化患者，是否也有療效有待驗證；對已進入失代償期的肝硬化患者，在出現了肝性腦病、原發性腹膜炎、胸腹水、門脈高壓、脾功能亢進、食管胃底靜脈曲張破裂出血等情況下，該藥是否仍有應用價值值得臨床進一步觀察探討。此外，扶正化瘀膠囊的療程應當多長，服用劑量是否可根據療效有所改變，這些問題也需要有明確答案。我們期望今后有更多的相關研究成果面世。
【參考文獻】（略）
TAG： 扶正化瘀膠囊
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