在本屆歐洲肝病年會(EASL)上,有關聚乙二醇干擾素α-2a (派羅欣)的臨床研究從不同角度證實了派羅欣在治療HBeAg陽性、HBeAg陰性慢性乙肝方面的良好療效。這些研究表明,派羅欣治療HBeAg陰性慢性乙肝,停藥1年后仍維持高持續應答率;治療12周時HBV DNA<400拷貝/ml者更易獲得持續應答。派羅欣治療HBeAg陽性慢性乙肝時,基線ALT水平高、HBV DNA和HBeAg水平低者,對應答反應有預測作用。本版邀請上海第二醫科大學瑞金醫院陸志檬教授和全軍傳染病專業委員會主任委員、廣州南方醫院駱抗先教授對以上派羅欣治療慢性乙肝臨床研究進行點評。

    2005年4月在歐洲肝病年會(EASL)會議上發表了有關聚乙二醇干擾素α-2a (派羅欣)治療HBeAg陰性慢性乙肝的3篇研究論文。這是一項國際多中心的臨床試驗,我國有13個臨床中心(醫院)參加。作為中國地區的主要研究者,我談一點體會。

    HBeAg陰性乙肝多數由HBV前C區或聯合BCP變異所致,近年來HBeAg陰性慢性乙肝的發病率逐漸升高,干擾素和拉米夫定等藥物治療的持續病毒學反應率為10%~20%,而研究證實派羅欣對這類病人的療效是顯著而有效的。該項國際多中心臨床試驗分為三組:派羅欣、派羅欣+拉米夫定、拉米夫定。派羅欣單藥治療HBeAg陰性慢性乙肝48周,停藥后24周,其病毒和生化應答率分別為43%和59%,顯著高于單一拉米夫定組。派羅欣聯合治療并不優于單一治療。

    這次EASL報道了這項研究繼續隨訪48周的長期療效,派羅欣單藥組持續病毒和生化應答率分別為42%和58%。與停藥后24周的療效相似,這種持久的病毒學和生化學應答率顯示了派羅欣作為免疫調節劑的優越性,支持其作為HBeAg陰性乙肝的一線藥物。

    派羅欣的藥代動力學可影響臨床療效。派羅欣是在干擾素α-2a上連接一個大分子(40KD)聚乙二醇,后者改變了普通干擾素在血液和肝臟中出現高峰與低峰的現象,表現為緩慢排泄,持續高濃度達168小時之久。這種狀態十分有利抑制病毒。因此,它較普通干擾素療效增高。這種療效也體現在原來認為較難治的HBeAg陰性慢乙肝,是派羅欣的良好適應證。另一方面,藥代動力學的改變也可能影響不良反應,如白細胞和血小板的下降恢復較慢,要嚴密觀察和隨訪。

    派羅欣治療HBeAg陰性慢性乙肝的療效與安全性評價研究已在新英格蘭醫學雜志上刊登。這是基于臨床試驗規范(GCP)原則,隨機、對照、多中心的臨床試驗研究,有獨立的實驗中心和統計中心,按意向性治療(ITT)原則分析,得出了一個新藥在療效和安全性方面的評價。有兩個中心分別接受了羅氏總部和美國FDA的抽查。每份CRF文檔、檢驗數據、不良反應數據等經歷了嚴格的檢驗。許多中心隨訪率達到95%~100%,二次肝活檢率在90%~95%,顯示了中國資料是完整的、可信的。這從一個側面反映了我國臨床試驗已進入國際研究水平。

    論文雖已發表,工作尚需繼續,我們期待這項研究停藥5年的隨訪資料與臨床醫師見面。同時也提出了一個值得深思的問題。為什么在不同個體存在臨床療效的差異,有持續反應、短暫應答和少數無應答;是病毒因素,還是宿主遺傳因素的影響。人類終將會闡明并控制乙肝。

    研究回放

    2004年在新英格蘭醫學雜志上發表的文章顯示,派羅欣+/-拉米夫定治療HBeAg陰性慢性乙肝,治療結束后24周的持續應答率,顯著高于拉米夫定單藥治療。在該項研究中,HBeAg陰性患者分別接受派羅欣(180 μg,每周1次)+ 安慰劑,派羅欣+拉米夫定(100 mg/d)或拉米夫定治療。治療療程為48周,治療結束后24周進行評價(初始研究)。該研究牽頭人建議所有研究中心繼續參加一項連續5年以上的長期觀察性研究(LT研究)。

    本次會議上公布的治療結束后48周(第96周)初步觀察結果顯示,三個組HBV DNA<2×104拷貝/ml的患者分別為42%、41%和31%;HBV DNA<400拷貝/ml者分別為17%、14%和8%;ALT復常率分別為59%、52%和43%。與治療后24周結果類似。報告者認為,派羅欣治療HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者48周,在停藥1年后,仍能維持較高的生化學和病毒學應答率。

    另一位報告者分析了派羅欣治療HBeAg陰性慢性乙肝時,HBV DNA水平預測第72周時ALT持續復常和HBV DNA <2×104拷貝/ml的可能性。結果顯示,治療12周時HBV DNA <400拷貝/ml的患者,第72周時ALT復常率和HBV DNA <2×104 拷貝/ml比例分別為70%和61%,顯著高于12周時HBV DNA ≥400 拷貝/ml 的患者(53%和31%,P=0.023和P<0.001)。因此治療12周時 HBV DNA <400 拷貝/ml的病例更容易獲得持續應答。