肺動脈高壓新近指南解讀

來源：醫師網作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2007/8/18 9:59:00

王辰　翟振國　謝萬木

首都醫科大學附屬北京紅十字朝陽醫院

【編者按】：由中國醫師協會呼吸醫師分會主辦的第六屆中國呼吸醫師論壇暨肺部感染學習班和第二屆中國呼吸醫師獎頒獎大會于2007年7月20～22日在北京召開。本屆論壇邀請何禮賢、王辰、康健、錢桂生、蔡柏薔、陳良安等國內著名呼吸專家進行專題講座，主要內容包括慢性咳嗽、CAP、肺動脈高壓診治指南解讀、間質性肺病、睡眠呼吸暫停綜合征、肺癌和ARDS診治進展等，提高中國呼吸醫師的醫療技能和服務水平，促進中國呼吸事業的快速發展，現報道如下。

肺動脈高壓（PAH）屬于肺循環疾病中的一個重要類別。2003年威尼斯第三屆世界PAH會議上修訂了PAH的臨床分類標準；美國胸科醫師協會（ACCP）和歐洲心臟病協會（ESC）分別于2004年7月和12月制定了PAH的診斷和治療指南。2007年6月ACCP專家委員會在《Chest》上更新了肺動脈高壓內科治療指南，對加用原則和聯合治療提出了一些新觀念。2007年美國呼吸學會（ATS）會議進一步闡述了肺動脈高壓2003年修訂后的內容，現對治療方面作一解讀。

一般治療

活動和旅行 適當調整日常活動，可提高生活質量，減少癥狀。體力活動強度不應過強。避免在餐后、氣溫過高及過低情況下進行活動。

預防感染 PAH易發生肺部感染，肺炎占總死亡原因的7%，因此應及早診斷、積極治療。推薦使用流感和肺炎球菌疫苗。

避孕、絕經期后激素替代治療 懷孕和分娩會使患者病情惡化。育齡期婦女應采取適宜方法避孕。若懷孕應及時終止妊娠。

降低血液黏度 PAH患者長期處于低氧血癥，往往出現紅細胞增多癥，紅細胞比積升高。當患者出現頭痛、注意力不集中等癥狀，伴有紅細胞比積超過65%時，可考慮放血療法以降低血液黏度，增加血液向組織釋放氧的能力。

抗凝治療 PAH患者容易發生肺動脈原位血栓形成，加重PAH，需要抗凝治療。常用口服抗凝劑華法林，一般認為國際化標準比值INR目標值為1.5～2.5。但對于門脈高壓相關性肺動脈高壓患者，應慎用抗凝藥物。

氧療對于各型PAH患者，低氧均是加重肺循環壓力的一個重要因素，一般認為應給予氧療以使動脈血氧飽和度達到90%以上。

抗心衰治療 對于存在右心功能不全的患者，利尿劑尤為適用，但應避免過快，以免引起低血壓、電解質紊亂及腎功能不全；存在右心功能不全的患者可以小劑量應用洋地黃類藥物，但應注意密切監測血藥濃度；多巴胺、多巴酚丁胺能夠增強心肌收縮，增加腎血流量，在晚期PAH患者適當應用有利于改善癥狀。

心理治療 IPAH患者發病年齡較早，患者常存在不同程度的焦慮和（或）抑郁。醫生應為患者提供足夠信息，與家屬配合治療，必要時建議患者接受心理醫師的治療。

病因治療 低氧性PAH應治療基礎肺部疾病，糾正缺氧是最主要的治療方法。如繼發于慢性阻塞性肺疾病（COPD）的PAH患者，直接治療措施應是積極控制呼吸道感染，改善通氣，減輕組織缺氧等。左心系統疾病引起肺靜脈淤血和壓力增高是形成PAH的主要原因，以積極治療左心病變為主。有明確相關疾病或危險因素者，應治療相關疾病。

藥物治療

鈣通道阻滯劑（CCB） 常用的CCB有硝苯地平和地爾硫。心率較慢時通常選擇硝苯地平，心率較快時選用地爾硫。IPAH患者的有效劑量通常較大，如硝苯地平為120～240 mg／d，地爾硫為240～720 mg/d。急性血管反應試驗陽性患者治療宜從較小劑量開始（硝苯地平30 mg,bid，地爾硫60 mg,tid），數周內增加至最大耐受劑量。新一代CCB如氨氯地平和非洛地平有效性、耐受性以及有效劑量尚缺乏評價。目前已明確，僅有少數患者經長期服用CCB使生存率得到改善。這部分患者有兩個特點：（1）急性血管反應試驗陽性；（2）對長期CCB治療能持續保持反應。

前列環素類似物包括：（1）依前列醇（epoprostenol）：半衰期短（在循環中僅3～5分鐘），需持續中心靜脈泵入，治療可以從2～4 ng／kg·min開始，根據不良反應的情況逐漸加量至目標劑量，最初2～4周的劑量為10～15 ng／kg·min，為達到最佳療效應繼續加量，理想劑量為20～40 ng／kg·min，應避免突然停藥。適用于各種類型的PAH；（2）曲前列環素（treprostinil）是一種三苯環的前列環素類似物，室溫下仍保持穩定，可以采用皮下注射；（3）貝前列環素鈉（sodium beraprost）是第一個化學性質穩定，口服具有活性的前列環素類似物。空腹吸收迅速，口服后30分鐘血藥濃度達峰值，單劑口服的半衰期為35～40分鐘；（4）伊洛前列環素（Iloprost）是一種化學性質穩定的前列環素類似物，可通過靜脈注射、口服和霧化吸入給藥。霧化吸入伊洛前列環素（商品名：萬他維）可以選擇性地作用于肺循環，具有一定優勢。為確保藥物能沉積在肺泡，應使霧化顆粒直徑足夠小（3～5 ？m）。單次吸入伊洛前列環素可以使mPAP降低10%～20%，作用持續45～60 min，需多次吸入才能維持療效（每天6～12次）。該藥耐受性較好，不良反應常有咳嗽、面部潮紅和頭痛。目前已經在國內批準上市。

內皮素-1受體拮抗劑（ET-1 Antagonists） ET-1是強血管收縮劑，并能刺激肺血管平滑肌細胞增殖。博森坦（bosentan）是最早合成的具有口服活性的內皮素-1受體拮抗劑。常用初始劑量為62.5 mg,bid,。4周后增量至125 mg,bid或250 mg,bid，至少服藥16周。目前已經在國內批準上市,除肝功損害外，其不良反應還包括貧血、致畸、睪丸萎縮、男性不育、液體滯留和下肢水腫等。

磷酸二酯酶抑制劑-5（PDE-5） 用西地那非（sildenafil）25～75 mg,tid均能改善心肺血流動力學狀態和運動耐量，且副作用發生率很低（如頭痛、鼻腔充血和視力異常）。對于不適合應用已批準治療PAH的藥物或治療失敗的患者，可考慮使用西地那非。

一氧化氮（NO）與L-精氨酸 吸入NO或應用L-精氨酸，均能不同程度降低肺動脈壓。NO的長期應用價值尚無充分證據。

急性血管擴張試驗與藥物策略選擇 ACCP建議對所有PAH患者包括IPAH以及結締組織病、先天性體肺分流、門脈高壓、HIV感染、藥物、毒素等危險因素相關性PAH均應進行急性血管擴張試驗，其首要目標就是篩選出可能對口服鈣通道拮抗劑治療有效的患者，并通過試驗選擇進一步治療方案。如IPAH患者病情不穩定或合并嚴重右心功能衰竭而無法接受鈣通道拮抗劑治療時，則不必進行血管擴張試驗。

聯合用藥 長期的聯合藥物治療是研究的熱點。當前肺動脈高壓的治療模式主要是：前列腺素衍生物、內皮素受體的抑制劑、NO途徑和抗凝治療。將來治療的關注點可能集中在細胞增殖環節以及潛在的自身免疫機制在肺動脈高壓中的作用上。但聯合治療的潛在藥物毒性、高額的費用以及藥物之間的相互作用機制已受到關注。西地那非聯合吸入依洛前列素較兩者單用時肺血管阻力降低更為顯著。長期靜脈應用依前列醇效果不佳者，加用西地那非后血流動力學明顯改善。更深入的多中心隨機、對照研究和系統評價仍在進行之中。

介入及手術治療

房間隔球囊造口術 盡管右向左分流使體動脈血氧飽和度下降，但心房之間的分流可增加體循環血流量，結果氧運輸增加。因此，房間隔缺損對嚴重PAH者可能有益。此外，心房水平分流能緩解右心房、室壓力，減輕右心衰竭的癥狀和體征。適應證：晚期NYHA功能Ⅲ、Ⅳ級，反復出現暈厥和（或）右心衰竭者；肺移植術前過渡，或其他治療無效者。

肺移植或心肺聯合移植 肺和心肺移植術后3年和5年存活率分別為55%和45%。目前更多實施雙肺移植；對于艾森門格綜合征以及終末期心力衰竭患者，應考慮施行心肺聯合移植，對某些復雜缺損以及某些室間隔缺損的患者，心肺聯合移植存活率更高。肺移植或心肺聯合移植適應證：晚期NYHA功能Ⅲ、Ⅳ級，經現有治療病情無改善的患者。

肺血栓動脈內膜剝脫術 對于明確的CTEPH，且病變部位在近端，可考慮進行肺血栓動脈內膜切除術，手術必須在經驗豐富的醫學中心開展。

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