導讀：易普利姆瑪（ipilimumab）是一種人細胞毒性T淋巴細胞抗原4（cytotoxic T lymphocyte antigen 4，CTLA-4）的單克隆抗體，2011年3月被美國FDA批準用于治療晚期黑色素瘤。本品可顯著延長患者的總生存期，具有重要的臨床意義。本文通過文獻檢索，對其藥理作用、藥代動力學、臨床研究和安全性等進行了綜述。

　　黑色素瘤是臨床上較為常見的皮膚黏膜和色素膜腫瘤，惡性程度極高。在過去30年，黑色素瘤發病率明顯增加，死亡率也在持續性上升。據世界衛生組織（WHO）統計，每年死于皮膚癌的患者大約有66000人，其中80%死于黑色素瘤。晚期黑色素瘤患者的中位生存期為7~9個月，1年內生存率僅為25%。化學療法被廣泛用于晚期黑色素瘤，但是大多數情況下效果并不理想。非特異性的免疫療法也很少能產生持續性的療效。因此，亟需開發新的藥物來緩解黑色素瘤患者的癥狀和延長生存期。2011年3月25日，美國FDA批準百時美-施貴寶（BMS）公司推出的易普利姆瑪用于治療晚期黑色素瘤。本品是一種新型人細胞毒性T淋巴細胞抗原4（cytotoxic T lymphocyte antigen 4，CTLA-4）抑制劑。在臨床試驗中，易普利姆瑪被單獨使用或聯合其他藥物使用，都取得了良好的療效。本文對易普利姆瑪的藥理作用和臨床研究進展等進行綜述。

　　1 理化性質
　　易普利姆瑪是一種完全人單克隆抗體，在結構上有2條重鏈和2條k輕鏈，通過二硫鍵連接在一起。易普利姆瑪的相對分子質量約為148kD，其水溶液pH為7.0左右。

　　2 作用機制
　　CTLA-4是T細胞活性的負調節蛋白，易普利姆瑪可以與之結合，阻斷其與配基CD80/CD86的相互作用。因此，易普利姆瑪能夠特異性阻斷CTLA-4抑制信號通路，使得T淋巴細胞活化、增殖，滲入腫瘤組織內使癌細胞死亡。易普利姆瑪是間接通過增強T淋巴細胞介導的免疫應答來發揮作用。

　　3 藥理作用
　　在小鼠實驗中，將易普利姆瑪注射入CTLA-4轉基因小鼠體內，在初級免疫應答達到峰值后觀察到一定的抗腫瘤活性。在食蟹猴實驗中，將10mg•kg易普利姆瑪和T細胞抗原注射入猴體內，結果顯示抗原特異性抗體反應明顯增強。

　　在人體試驗中，黑色素瘤患者在接受易普利姆瑪治療后，給藥期間的外周血絕對淋巴細胞計數（absolute lymphocyte counts，ALC）明顯增加，并且呈劑量依賴性。易普利姆瑪能夠增加活化的HLA-DR+、CD4+ 和CD8+ T淋巴細胞的比例，這與其作用機制一致。此外，中樞記憶性（CCR7+CD45RA-）的CD4+ 和CD8+ T淋巴細胞以及效應記憶性（CCR7-CD45RA-）的CD8+ T淋巴細胞在給藥后也出現了較為顯著的增加。

　　4 藥代動力學
　　在藥代動力學試驗中，499例晚期黑色素瘤患者接受劑量為0.3，3或10mg•kg易普利姆瑪治療，每3周1次，共4次。在該劑量范圍內，易普利姆瑪的峰濃度（Cmax）、谷濃度（Cmin）和曲線下面積（AUC）與給藥劑量成正比。在給藥期間，易普利姆瑪的清除率不隨時間變化，全身蓄積較少，積蓄系數＜1.5。易普利姆瑪在第3次給藥的時候可以達到穩定濃度。通過群體藥代動力學分析，獲得的易普利姆瑪藥代動力學參數如下：平均終末半衰期為15d（SD=4.62）；達到穩定濃度后的穩態分布容積（VSS）7.22L（CV%=10.5%）；在3mg•kg劑量水平達到穩定濃度后，平均血清波谷濃度是（21.8±11.2）μg•mL。

　　易普利姆瑪的清除速度隨著體重和基礎乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）的增加而增加。但在給藥期間，如果出現體重和LDH變化，無需調整藥物劑量。易普利姆瑪的清除速度不受以下因素的影響：年齡（范圍26~86歲）、性別、肝功能、體力狀態、HLA-A2 * 0201狀態、既往是否使用全身抗腫瘤治療等。

　　5 毒理學
　　在毒理學試驗中，猴反復靜脈注射易普利姆瑪，耐受良好。免疫相關性不良反應出現較少（3%左右），這些不良反應包括大腸炎（其中1只猴因該病死亡）、皮炎、輸液反應等。個別猴出現甲狀腺和睪丸重量減輕，但是在病理學檢查中沒有發現異常，是否與給藥相關尚不清楚。致畸、致突變以及生殖毒性試驗尚未研究，目前尚無此方面的數據。

　　6 臨床試驗
　　在Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗中，Maker等招募了36例Ⅳ期黑色素瘤患者，均給予易普利姆瑪和IL-2聯合治療，其中8例患者（22%）出現客觀腫瘤緩解。

　　在另一項Ⅱ期臨床試驗中，Wolchok等在12個國家招募了217例Ⅲ期或Ⅳ期的黑色素瘤患者，隨機分為3組，分別給予劑量不等的易普利姆瑪，包括0.3，3和10mg•kg，每3周給藥1次，連續4次，待患者病情穩定后每3個月維持給藥1次。本次試驗的主要目標是觀察藥物的最佳綜合效果（best overall response rate，BORR）。3組的BORR分別為11.1%（10mg•kg）、4.2%（3mg•kg）和0%（0.3mg•kg），表明易普利姆瑪的BORR呈劑量依賴性。此外，Wolchok等建議后續的研究中可采用10mg•kg的給藥劑量。

　　在Ⅲ期臨床試驗中，Hodi等招募了676例晚期黑色素瘤患者（不能切除或者轉移性），這些患者均為HLA-A2 * 0201陽性，且曾接受過IL-2和達卡巴嗪等藥物治療。患者被隨機分為3組，分別為gp100+3mg•kg易普利姆瑪組（n=403）、3mg•kg易普利姆瑪組（n=137）和gp100組（n=136），人數比例約為3：1：1。患者每3周給藥1次，連續4次。該試驗的主要目的是觀察易普利姆瑪給藥后的總生存數（overall survival，OS）。接受易普利姆瑪治療的患者（包括易普利姆瑪+gp100組和易普利姆瑪單獨治療組）的中位OS為10個月，與僅接受gp100治療的患者（6.4個月）相比明顯增加。兩組之間的總存活率的危害比（hazard ratio，HR）是0.66（95%CI：0.51，0.87；P=0.0026）。基于這項研究，FDA批準易普利姆瑪用于臨床。

　　在另一項Ⅲ期臨床試驗中，Robert等招募了502例未曾治療過的晚期黑色素瘤患者。這些患者被隨機分為兩組，分別為易普利姆瑪（10mg•kg）+達卡巴嗪（850mg•m體表面積）組和安慰劑+達卡巴嗪（850mg•m體表面積）組，人數比為1：1。各組患者在第1，4，7和10周分別給予相應的藥物，之后每3周1次達卡巴嗪的單獨治療，直到第22周。病情穩定、有客觀反應且沒有不良反應的患者，在上述治療之后每12周接受易普利姆瑪或者安慰劑維持治療。此次試驗的最終目的仍然是觀察OS。結果顯示。易普利姆瑪+達卡巴嗪組患者的中位OS較易普利姆瑪+安慰劑組明顯增加，分別為11.2和9.1個月。1年、2年和3年生存率分別為47.3%vs36.3%，28.5%vs17.9%和20.8%vs12.2%，HR為0.72（P〈0.001〉。

　　7 不良反應
　　患者接受易普利姆瑪治療后，由于免疫活性增加,由此產生炎癥性不良反應，這主要與該藥物的作用機制相關。有時，這些免疫相關性不良反應很嚴重甚至有生命危險，受累器官包括胃腸道、肝臟、皮膚、神經系統、內分泌系統以及其他器官系統。皮疹是目前為止易普利姆瑪治療過程中最常見不良反應，通常為3級以內的皮疹。有時皮疹會出現在停藥以后，在Harding等的研究中，停用易普利姆瑪后改用威羅菲尼（Vemurafenib），第1周出現Ⅲ級皮疹，此時使用糖皮質激素無效，提示改藥治療后需要減少后者的劑量。Berman等通過對患者腸道活組織觀察和血清標志物的檢測，發現易普利姆瑪可以造成患者胃腸道免疫系統失調。腹瀉是易普利姆瑪所引發的最常見胃腸道不良反應，另有報道其還會引發嚴重的大腸炎。在Delyon等的研究中，1例42歲男性患者在完成易普利姆瑪第3次給藥后出現肉眼可見的血尿，經檢查證明該男子患上了后天性血友病A，Delyon認為血友病的出現可能與易普利姆瑪的治療有關。在另外一項報道中，1例42歲女性患者在接受易普利姆瑪治療后出現中性粒細胞減少，提示在治療過程中需要注意血細胞的變化情況。此外，與易普利姆瑪治療相關的不良反應還有自身免疫性垂體炎、炎癥性肌病、低鈉血癥以及繼發性腎上腺機能不足等。

　　大多數不良反應出現在治療過程中，但是在最后一次給藥后才出現不良反應的現象也有發生。如果出現腹瀉、大便頻率增多、便血、皮疹和內分泌病等，除非病因明確，都需要考慮到是否與治療有關。早期診斷和恰當治療對減少不良反應的風險起著關鍵性作用。

　　8 不良反應的處理措施
　　易普利姆瑪給藥過程中產生的胃腸道毒性，主要表現為腹瀉和大腸炎。如果癥狀較為嚴重，一天內大便4~6次，并伴隨有腹痛和血便，需要停用易普利姆瑪，給患者服用止瀉藥直至癥狀達到Ⅰ級。如果胃腸道毒性十分嚴重，一天內大便7次以上，出現發熱、腸梗阻或腸穿孔，繼續發展會有生命危險，則需要永久性停用易普利姆瑪，并采用皮質激素類藥物治療，如果條件允許，還需對患者進行內窺鏡檢查。

　　對于給藥期間產生免疫相關皮炎的患者，通過停用易普利姆瑪或者使用皮質激素類藥物，癥狀一般可以得到控制。如果出現嚴重的皮炎不良反應，例如斯-約綜合征（Stevens-Johnson syndrome）、毒性表皮壞死或者壞疽等，需要永久性地停用易普利姆瑪，并采用皮質激素類藥物進行系統性治療。

　　在易普利姆瑪的給藥期間還可能產生其他不良反應，例如內分泌病、神經系統疾病和呼吸系統疾病等。如果病情較輕，通過停用易普利姆瑪大都可以得到控制；但如果不良反應危及生命，則需要永久性停藥，并推薦使用皮質激素類藥物進行系統治療。

　　9 藥物相互作用
　　易普利姆瑪是一種人源性單克隆抗體，不能被細胞色素P450酶和其他藥物代謝酶分解，在給藥過程中也不會與這些酶發生反應。開始給藥前，需要盡量避免使用系統性糖皮質激素，因為該類藥物潛在的免疫抑制可能會影響易普利姆瑪的藥效和活性。但開始使用易普利姆瑪后，可以使用該類藥物或者其他免疫抑制藥物，此時不會影響易普利姆瑪的藥效。抗凝血藥的使用會增加胃腸道出血的危險性，而胃腸道出血是易普利姆瑪的不良反應之一，因此，在治療期間如需服用抗凝血藥物，需要對患者進行密切監護。

　　10 用法與用量
　　對于成年人，易普利姆媽的推薦劑量是3mg•kg，在90min內靜脈輸液給藥，每3周1次，共4次。如果在4次給藥期間病情惡化，也要盡量完成4次給藥。在每次給藥之前，都需要進行肝功能試驗和甲狀腺功能試驗，此外，在治療過程中，要對患者的免疫相關性不良反應進行監測，包括腹瀉、大腸炎等。不推薦降低給藥劑量，由于不良反應所致沒完成的療程應補足剩余劑量。易普利姆瑪對兒童的安全性和藥效學試驗尚未進行，因此，該藥物不能用于18以下兒童。在65歲以上和65歲以下患者的安全性或藥效學研究中，沒有發現明顯差異，因此對65歲以上的老年人不需要特殊的劑量。對于輕度和中度的腎功能不全患者，不需要特殊的劑量調整；對于肝損傷患者，若轉氨酶水平≥5×ULN或膽紅素水平≥3×ULN，需謹慎對待。推薦的給藥方法是靜脈輸液，時長90min，不能采用靜脈推注。

　　11 展望
　　CTLA-4的發現為晚期黑色素瘤的治療帶來新的作用靶點，在醫藥工作者的努力下，易普利姆媽研發成功。易普利姆瑪可以抑制CTLA-4，促進免疫反應，一定程度改善了患者的癥狀，延長了生存時間。然而，因抗腫瘤作用隨之而來的自身免疫反應也顯著增加，這些自身免疫反應有時非常嚴重，但是一般情況下可以被甾體類藥物控制。迄今為止，沒有證據表明使用甾體類藥物能夠削弱易普利姆瑪的療效。易普利姆瑪能夠顯著增強黑色素瘤患者的抗腫瘤反應，但這種治療效果一般需要數周才能達到高峰。基于這種療效在時間上延遲，需要重新定義免疫治療的標準，因為經典的實體瘤緩解評價標準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors）不適用于評價此類藥物的功效。與傳統的化學療法相比，易普利姆瑪起效慢但更加持久。易普利姆瑪目前采取的12周一療程的給藥方法，每次給藥間隔為3周。3周時間不足以確定易普利姆瑪的療效時間，因為有時誤認為給藥前幾周所產生的免疫應答是疾病惡化。因此，如果病情不是很嚴重，第一次給藥后對患者進行20周的觀察可能也是值得的。易普利姆瑪的維持治療目前尚無標準，但是如果初次治療后不繼續給藥，那么之前的療效將會減弱甚至消失。

 

　　臨床研究中有使用初次給藥后每隔12周給藥1次的維持治療方法，但仍需要更多的臨床數據證明其是否可行。鑒于患者對易普利姆瑪的反應不一致，要做到個體化給藥，尋找反應早期的標記物就顯得很有必要。Ku等報道黑色素瘤患者在使用易普利姆瑪治療后出現絕對淋巴細胞計數增加，該表現是否能成為反應早期標記物還有待于進一步研究。易普利姆瑪聯合其他抗癌藥物治療黑色素瘤以及易普利姆瑪對其他一些癌癥的治療，目前也正在研究中。總之，易普利姆瑪獲批意義重大，這是40年來首次使用藥物治療延長晚期黑色素瘤患者的平均壽命，為這些患者的治療爭取了時間，為生存帶來了希望。 （來源：中國新藥雜志2012年第21卷第17期P1955—P1958《抗晚期黑色素瘤新藥易普利姆瑪的藥理與臨床研究進展》作者：孫雙勇，蒲小平）

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