索拉非尼(多吉美)在晚期癌癥治療中的廣闊前景

來源：中國醫學論壇報作者：于世英瀏覽：發布時間：2009/11/26 9:28:00

    十月金秋，第十二屆全國臨床腫瘤學大會及中國抗癌協會臨床腫瘤學協作專業委員會（CSCO）學術年會在美麗的鷺島拉開帷幕。10月14日，來自于華中科技大學附屬同濟醫院的于世英教授、北京大學臨床腫瘤學院的郭軍教授和復旦大學附屬中山醫院的劉天舒教授在多吉美衛星會上就索拉非尼（多吉美）在各種晚期癌癥治療中的應用進行了報告和評述。
    腫瘤藥物療效在近十多年來不斷地提高歸功于腫瘤分子生物學研究的進展，其中之一就是對促進腫瘤生長的Raf/MEK/MAPK通路的認識。
    索拉非尼（多吉美）為針對Raf/MEK/MAPK通路的多靶點多激酶抑制劑，可同時抑制腫瘤細胞增殖和腫瘤血管生成，自上市以來已應用于多種腫瘤的治療。以下對索拉非尼（多吉美）治療晚期癌癥的研究成果進行回顧。

療效顯著 FDA批準用于晚期腎癌和肝癌
    腎癌索拉非尼（多吉美）在腎癌（RCC）二線和一線治療中的療效已獲得循證醫學證據。TARGET研究表明，索拉非尼（多吉美）可將RCC患者的中位無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）顯著延長。中國的IIT研究進一步證實，索拉非尼（多吉美）治療的中國患者，其PFS和OS獲益更加顯著。
    索拉非尼（多吉美）聯合干擾素α（IFN-α）一線治療晚期RCC，在中國患者中有效率達33%，臨床獲益率為77%，不良反應多為1~2級。盡管該研究納入病例數少，但也顯示出前景。
    索拉非尼（多吉美）應用于輔助治療的研究目前正在進行，例如ECOG ASSURE Ⅲ期試驗、MRC SORCE Ⅲ期試驗和國內16家中心參與的索拉非尼（多吉美）輔助治療中國研究等，結果值得期待。
    肝癌索拉非尼（多吉美）在晚期肝癌（HCC）患者治療中的療效已得到了兩項Ⅲ期臨床試驗——SHARP和Oriental研究的證實，目前已在全球70多個國家成功應用。
    聯合治療方面，阿布-阿勒法（Abou-Alfa）的Ⅱ期研究證實多柔比星+索拉非尼（多吉美）較多柔比星單藥治療更顯著延長患者中位OS。SEARCH研究顯示，較之索拉非尼（多吉美）單藥，索拉非尼（多吉美）+厄洛替尼將OS提高了33%。
      索拉非尼（多吉美）聯合經導管肝動脈化療栓塞（TACE）治療中期HCC的Ⅱ期臨床試驗（SPACE研究和START研究）正在進行中。鑒于TACE在中國的廣泛應用，此聯合治療對中國患者而言可能更有意義。索拉非尼（多吉美）用于輔助治療的全球前瞻性、雙盲、Ⅲ期隨機對照試驗STORM研究亦在進行中。

漸行漸遠應用于其他癌癥治療的探索
    作為廣譜抗腫瘤藥物，索拉非尼（多吉美）在多項動物模型和體外實驗中均顯示出對多種腫瘤的生長抑制作用，其療效隨后在多項臨床試驗中得到證實。
    非小細胞肺癌
    索拉非尼（多吉美）單藥或與其他藥物聯合，在非小細胞肺癌（NSCLC）的一線、二線、三線治療中都顯示出較好結果。
    E2501研究中，接受索拉非尼（多吉美）單藥三線治療的NSCLC患者，PFS較安慰劑組顯著延長（3.6個月對2.0個月，P=0.009）。研究者認為，索拉非尼（多吉美）可改善既往化療失敗患者的生存預后。
    林德（Lind）在其多中心、Ⅱ期臨床研究中給予患者索拉非尼（多吉美）+厄洛替尼一線治療，獲得28%的部分緩解率（PR），疾病穩定率（SD）為46%，中位OS達12個月，結果令人鼓舞。此外，該研究還對循環血管內皮細胞和血漿血管內皮生長因子（VEGF）水平進行了探索性分析，結果顯示索拉非尼（多吉美）對腫瘤血管生成有抑制作用。腫瘤代謝活性（SUV）下降35%，且與有效率（RR）顯著相關。
    正在進行的NExUS研究將評價索拉非尼（多吉美）聯合吉西他濱、順鉑治療ⅢB~Ⅳ期非鱗癌的療效。MISSION研究納入既往接受過2~3種治療方案的晚期或復發性NSCLC，探索索拉非尼（多吉美）治療是否可有生存獲益。
    乳腺癌
    索拉非尼（多吉美）（SOR）聯合卡培他濱（CAP）治療晚期乳腺癌（BC）的隨機雙盲、安慰劑（PL）對照、Ⅱ期試驗（SOLTI-0701）顯示，患者PFS較安慰劑組有顯著延長（6.4個月對4.1個月，P=0.0006）。索拉非尼（多吉美）應用于乳腺癌治療的其他多項研究均在進行中。
    甲狀腺癌
    FDA批準用于轉移性甲狀腺癌的抗癌藥物是多柔比星，治療后患者RR為5%。而一些小樣本Ⅱ期試驗的結果表明，索拉非尼（多吉美）治療轉移性乳頭狀癌可達到15%的PR和61%的SD，治療晚期未分化癌PR可達13%、SD達27%。
    值得一提的是UPCC 03305Ⅱ期臨床研究。接受索拉非尼（多吉美）治療的碘抵抗患者PR達36%，SD達46%，臨床獲益率為82%。研究者還發現，存在BRAFV600E基因突變的患者較野生型有更長的PFS，提示篩選優勢人群行索拉非尼（多吉美）治療的可行性。Ⅲ期臨床試驗（14295）目前正在進行中。
    黑色素瘤
    索拉非尼（多吉美）單藥及聯合治療黑色素瘤的多項臨床試驗都在進行中。目前已有的數據顯示，索拉非尼（多吉美）聯合達卡巴嗪（DTIC）在Ⅱ期試驗中獲得了PFS為14周、OS為41周、PR為10%、SD為41%的結果，且聯合用藥未出現新的不良反應。索拉非尼（多吉美）聯合替莫唑胺（TMZ）治療則獲得了更好的PR。
    此外，索拉非尼（多吉美）聯合伊達比星、阿糖胞苷（IA）治療急性髓性白血病（AML）時，FLT3野生型患者可獲得75% CR，在FLT3突變者中甚至達到100%，結果令人振奮。
    在胃癌中的應用，前期研究結果表明在聯合化療藥物時，索拉非尼（多吉美）無需減量。其用于胃腸道間質瘤（GIST）四線治療時亦呈現了PR+SD為75%的結果。在復發性惡性膠質瘤（GBM）的NABTC 05-02試驗中，索拉非尼（多吉美）聯合厄洛替尼治療，患者耐受性良好。
    目前于國立衛生研究院（NIH）登記的索拉非尼（多吉美）相關臨床試驗共343項，涵蓋各種腫瘤的治療。我們期待索拉非尼（多吉美）能給腫瘤患者帶來更多希望。

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