導(dǎo)讀：生長于顱內(nèi)的腫瘤通稱為腦瘤,包括由腦實(shí)質(zhì)發(fā)生的原發(fā)性腦瘤和由身體其他部位轉(zhuǎn)移至顱內(nèi)的繼發(fā)性腦瘤。腦瘤分良性和惡性，良性腦瘤生長緩慢,包膜較完整,不浸潤周圍組織及分化良好；惡性腦瘤生長較快,無包膜,界限不明顯,呈浸潤性生長,分化不良。無論良性或惡性,均能擠壓、推移正常腦組織,造成顱內(nèi)壓升高,威脅人的生命，而顱內(nèi)壓增高是最常見病狀，約占90%以上。肺癌、乳腺癌、前列腺癌等常發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，因此要格外關(guān)注。

膠質(zhì)瘤診斷治療現(xiàn)狀和努力方向
作者：陳忠平 轉(zhuǎn)自：第三屆中國腫瘤學(xué)術(shù)大會

近年，隨著影像學(xué)診斷技術(shù)的進(jìn)步和顯微神經(jīng)外科技術(shù)的應(yīng)用，膠質(zhì)瘤的診斷和治療總體上取得了顯著進(jìn)步。然而，對惡性膠質(zhì)瘤的治療似乎并沒有突破性進(jìn)展，患者大多在確診后一年內(nèi)死亡。為了提高膠質(zhì)瘤的治療效果,人們從膠質(zhì)瘤的分子發(fā)病機(jī)制到新的臨床治療手段探索做了大量工作。本文對近年來膠質(zhì)瘤診治方面的研究進(jìn)展作一回顧,并與同道共同探討今后的努力方向。


1 診斷現(xiàn)狀

1．1影像學(xué)診斷

目前影像學(xué)檢查在膠質(zhì)瘤診斷中占非常重要的地位。CT與MR是診斷膠質(zhì)瘤的主要手段，它們不僅能確定腫瘤的位置、大小和數(shù)目，還可依據(jù)影像學(xué)特點(diǎn)推斷腫瘤病理性質(zhì)。功能MRI（fMRI）不僅可通過觀測腫瘤血容量推測腫瘤的良惡性程度，還可協(xié)助外科醫(yī)生制定手術(shù)計(jì)劃，避開鄰近腫瘤的功能區(qū)。磁共振血管造影（MRA）能顯示腫瘤與大的動脈、靜脈間的關(guān)系。PET可利用放射性核素標(biāo)記的葡萄糖或氨基酸測定腫瘤的代謝，可粗略推斷腫瘤的級別[1]。PET和fMRI還可以對手術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)和壞死灶做出鑒別診斷。磁共振波譜分析（MRS）可以將腫瘤與炎癥、脫髓鞘病變等區(qū)分開，甚至可以區(qū)別不同類型的膠質(zhì)瘤，進(jìn)行術(shù)前的組織學(xué)診斷[2]。腦磁圖可應(yīng)用于膠質(zhì)瘤繼發(fā)癲癇病灶的定位和癲癇灶周圍腦功能區(qū)的定位；手術(shù)中皮質(zhì)腦電圖對切除腫瘤和癲癇灶及保護(hù)重要腦功能區(qū)有指導(dǎo)意義。目前，CT和MR已在我國基本普及，但一些中小醫(yī)院MR設(shè)備以及相應(yīng)的技術(shù)力量還顯缺乏。而在中心城市，PET包括CT-PET多已易于獲得[3]，少數(shù)經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)（如廣州）腦磁圖也已經(jīng)使用數(shù)年。

1．2病理學(xué)診斷

膠質(zhì)瘤的確診需要組織學(xué)證據(jù)。近年神經(jīng)病理學(xué)家將過去雜亂的分類進(jìn)行了統(tǒng)一。目前，WHO分類（2000）已是國際的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[4]。近年來，快速發(fā)展的分子病理學(xué)使膠質(zhì)瘤的診斷提高到了一個嶄新水平，這不僅保證了診斷的精確，而且可以估計(jì)預(yù)后 [5]。它正成為膠質(zhì)瘤病理診斷中的一個重要部分。

神經(jīng)病理學(xué)中分子病理學(xué)和腫瘤遺傳學(xué)方面的進(jìn)展為神經(jīng)膠質(zhì)瘤的診斷提供了更詳盡的信息，有助于臨床上對腫瘤的分級和治療方式的選擇，對患者預(yù)后評估也有指導(dǎo)意義。但在我國神經(jīng)病理學(xué)的診斷水平參差不齊，特別是一些中小醫(yī)院還缺乏熟練的神經(jīng)病理醫(yī)師，手術(shù)后病理診斷不夠精確，部分地區(qū)還沒有采用WHO分類，使患者手術(shù)后的后續(xù)治療缺乏可靠的組織學(xué)依據(jù)。這不利于對病人的綜合治療和療效的提高，同時也使得臨床療效評估和比較出現(xiàn)困難。

2 治療現(xiàn)狀

目前，膠質(zhì)瘤治療按效果分依次為外科手術(shù)、放射治療、化學(xué)治療。雖然每一種治療方式都取得了明顯進(jìn)步，并且三種方法的綜合治療能延長病人的生存期，但仍不能治愈膠質(zhì)瘤。近年來，免疫治療、抗血管形成及基因治療等新療法也已開始從實(shí)驗(yàn)研究向臨床應(yīng)用過渡。由于膠質(zhì)瘤具有浸潤生長特性，任何單一的手段都難以達(dá)到真正的治愈，因此，提高腦膠質(zhì)瘤治療效果寄希望予綜合治療。

2．1 手術(shù)

臨床實(shí)踐證明，腫瘤切除的徹底與否與病人預(yù)后直接相關(guān)，顯微外科手術(shù)在膠質(zhì)瘤治療中占重要地位。在保護(hù)重要神經(jīng)功能的前提下，積極徹底的手術(shù)切除對惡性度較低的膠質(zhì)瘤來說治愈是完全可能的，手術(shù)后生存超過10年的病例已有很多的報(bào)道[6]。即使是部分切除腫瘤也可起到減壓的作用，減輕病人癥狀，提高生活質(zhì)量。此外，通過手術(shù)減少腫瘤細(xì)胞量，可為進(jìn)行其它輔助治療創(chuàng)造條件。手術(shù)還可為其它治療方法提供途徑（如局部化療、內(nèi)放射植入或基因治療物質(zhì)均可經(jīng)手術(shù)放入腫瘤床）。由于目前的影象學(xué)診斷還不可能十分精確的作出病理分級，而準(zhǔn)確的組織學(xué)診斷對指導(dǎo)治療十分重要。所以，即使在手術(shù)切除困難的部位，也應(yīng)盡可能行腫瘤活檢,如采用立體定向腫瘤活檢。

近年顯微神經(jīng)外科技術(shù)、神經(jīng)內(nèi)窺鏡技術(shù)、神經(jīng)導(dǎo)航技術(shù)、立體定向術(shù)和介入神經(jīng)外科技術(shù)的迅速發(fā)展[7]，膠質(zhì)瘤手術(shù)治療的禁區(qū)已變得越來越小。當(dāng)腫瘤累及皮層功能區(qū)或功能區(qū)皮層下時，還可采用清醒開顱技術(shù) (Awake craniotomy)，即在手術(shù)過程中病人處于清醒狀態(tài)，用皮層電極刺激以確認(rèn)皮層功能區(qū)，使術(shù)者在手術(shù)過程中能準(zhǔn)確的避開功能區(qū)，切除腫瘤[8]。手術(shù)中皮質(zhì)腦電圖有助于切除腫瘤和癲癇灶及保護(hù)重要腦功能區(qū)。上述手術(shù)設(shè)備和條件在我國許多大型醫(yī)療中心已經(jīng)具備。磁共振手術(shù)單位 (MR surgical unit)，則可實(shí)時的監(jiān)護(hù)手術(shù)過程，明確手術(shù)所及部位、顯示腫瘤是否完全切除[9]，但目前只在發(fā)達(dá)國家的少數(shù)醫(yī)學(xué)中心擁有，我國還沒有引進(jìn)這種設(shè)備。需要引起重視的是，在我國，部分醫(yī)院（醫(yī)生），在膠質(zhì)瘤手術(shù)過程中并沒有常規(guī)采用顯微外科，除客觀原因（特別是基層醫(yī)院缺乏顯微手術(shù)器械以及顯微外科技術(shù)）外，主觀認(rèn)識（顯微手術(shù)在膠質(zhì)瘤治療中的重要性）不足也是重要因素。

2．2 放療

放療的主要目的是預(yù)防或控制腫瘤復(fù)發(fā)，膠質(zhì)瘤幾乎都是原位復(fù)發(fā)，全腦照射對于改善預(yù)后并無明顯作用；局部照射在療效上至少與全腦照射是相同的，故目前多采用對腫瘤區(qū)域照射來避免全腦照射對正常腦組織的不利影響。特別是隨著小型多葉光柵準(zhǔn)直器和調(diào)強(qiáng)放療的出現(xiàn)，直線加速器適形放療技術(shù)變得越來越精確[10]，從而既可給予腫瘤較高的照射劑量，又可減少對腦組織的毒性，遺憾的是這些新技術(shù)對病人生存期的延長尚未見到報(bào)告。目前，常規(guī)的放療手段是外照射，一般為5次／周，共5～6周，總劑量在54～60Gy。近年來超分割放療也在部分中心進(jìn)行試驗(yàn)。也即采用低于平常的日劑量但總時間延長，超過常規(guī)輻射次數(shù)的放療可達(dá)到更高的總劑量（>60Gy），從而更有效的控制腦腫瘤，而遠(yuǎn)期副作用也未有明顯增加。在放療前／期間使用放射增敏劑（如BUdR，IUdR，）能使腫瘤細(xì)胞對放療更敏感。在完成分割局部放療后，近距離放療和放射外科治療也被用于提高對腫瘤的照射劑量，但并未表現(xiàn)出延長病人生存期的作用。就目前的技術(shù)而言，正常腦組織的遲發(fā)性損害，包括病人的認(rèn)知障礙仍是病人長期存活后的一個顯著問題。

現(xiàn)代放療技術(shù)不斷向精確化方向發(fā)展，三維治療計(jì)劃、適形調(diào)強(qiáng)放療,以及應(yīng)用CT和MRI等先進(jìn)神經(jīng)影像信息定位是目前精確放療的代表[11]。間質(zhì)內(nèi)放療也稱為腦實(shí)質(zhì)內(nèi)放療、瘤腔內(nèi)放療、植入放射治療等，它是將放射能源直接植入腫瘤內(nèi)的內(nèi)放射治療，所以必需借助于外科手術(shù)才能完成。間質(zhì)內(nèi)放療可作為常規(guī)外放療前／后的輔助治療，還可作為復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的治療手段[12] 。

目前,常規(guī)放射治療已在我國普及, CT和MRI定位也已在許多放療中心應(yīng)用，適形調(diào)強(qiáng)設(shè)備則還只局限在少數(shù)大型的中心。

2．3 放射外科(Radiosurgery)

放射外科實(shí)際是一種特殊的局部放射治療，該治療方法是在精確定位區(qū)的大劑量照射治療腫瘤,而對正常腦組織的輻射量可減至最小。目前用于放射外科治療的裝置有：γ-刀、X-刀和質(zhì)子刀(Photon beam radiosurgery)。在我國，γ-刀、X-刀已遍及許多大城市。

在膠質(zhì)瘤治療方面，放射外科可作為常規(guī)放療的局部加強(qiáng)治療，可用于最大安全劑量的常規(guī)放療后的復(fù)發(fā)腫瘤的治療[13]。由于放射外科殺死的腫瘤細(xì)胞仍然在腦內(nèi)，加上周圍可能發(fā)生腦水腫，所以，當(dāng)腫瘤太大時（直徑>3cm）往往會在治療后出現(xiàn)癥狀加重，有時甚至需手術(shù)清除壞死組織。放射外科與外科手術(shù)相比，風(fēng)險小，易于被病人接受，但只有在適宜的病例才能得到最佳的治療效果。由于目前對膠質(zhì)瘤的放射外科治療還沒有一個嚴(yán)格的適應(yīng)癥標(biāo)準(zhǔn)，所以不卻當(dāng)采用放射外科治療膠質(zhì)瘤的現(xiàn)象時有發(fā)生。

2．4化療

化療對進(jìn)一步殺滅殘留腫瘤細(xì)胞起到很重要的作用。腦膠質(zhì)瘤化療的方案很多，遺憾的是真正成熟的方案為數(shù)不多。近年來,新藥替莫唑胺（Temozolomide）的臨床應(yīng)用顯示對膠質(zhì)瘤更為有效[14]。與放療相比，化療對腦膠質(zhì)瘤的治療效果還不理想，在增加病人生存時間方面所起的作用不如放療顯著。腦膠質(zhì)瘤化療效果不理想的原因至少有二方面，一是血腦屏障(blood brain barrier, BBB)的存在影響抗癌藥物進(jìn)入腦內(nèi)；二是相當(dāng)一部分腫瘤對抗癌藥物具有耐藥性[15] ；不容忽視的還有病人接受的化療不系統(tǒng)和/或不正規(guī)，同樣影響膠質(zhì)瘤臨床化療效果。在西方發(fā)達(dá)國家，神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的化療多是由神經(jīng)腫瘤醫(yī)生（Neuro-oncologist）負(fù)責(zé)，他們既有神經(jīng)科知識，又精通腫瘤化療。而在我國目前很少有專業(yè)的神經(jīng)腫瘤化療醫(yī)生，加上神經(jīng)腫瘤化療可參考的成熟方案不多，這就在客觀上導(dǎo)致了神經(jīng)腫瘤病人化療的不系統(tǒng)性，不利于提高病人的化療效果[16]。

動脈內(nèi)介入化療，理論上有許多的優(yōu)越性，目前，我國一些醫(yī)院正在開展。實(shí)際上國外經(jīng)過近 20年的嘗試，并沒有取得比其它給藥方式更好的結(jié)果，加上操作復(fù)雜、治療費(fèi)用高，所以其臨床應(yīng)用價值還需商討。避開血腦屏障的局部給藥，可以減少全身用藥的毒副作用而又提高腫瘤局部的藥物濃度，方法有經(jīng)預(yù)置的導(dǎo)管向瘤腔內(nèi)直接注射(如采用Ommaya)，雖然還有地方應(yīng)用，但臨床上并沒有得到理想的效果。近年來發(fā)展的多聚體 (polymer) 藥物緩釋劑（代表性的是美國的Gliadel），用于腦膠質(zhì)瘤的局部緩釋化療顯示了明顯的優(yōu)越性[17]。此產(chǎn)品在我國市場上還沒有，但其它類型的緩釋劑化療正在研究[18]。

克服腫瘤耐藥的工作正在向臨床過渡。六氧甲基鳥嘌呤 DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶(O6-methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT)活性抑制劑如六氧苯甲基鳥嘌呤 (O6-benzylguanine，O6-BG)及鏈脲菌素(Streptozotocin , STZ) 作為膠質(zhì)瘤化療的增敏劑，正在臨床試驗(yàn)階段。檢測腫瘤組織中MGMT表達(dá)（預(yù)示腫瘤對甲基化類抗癌藥不敏感）國內(nèi)已有商品化的免疫組化試劑盒[19]。腫瘤原代細(xì)胞體外藥敏試驗(yàn)，對排除不敏感藥物，進(jìn)行個體化化療具有意義。大劑量化療＋骨髓移植在白血病治療上已取得了成功的經(jīng)驗(yàn)，但在膠質(zhì)瘤治療上還只是在嘗試。

2．5 新的輔助治療

隨著分子生物學(xué)、免疫生物學(xué)、腫瘤免疫學(xué)和醫(yī)學(xué)生物工程的飛速發(fā)展而興起的新型療法，已逐漸成為繼手術(shù)、放療和化療之后的第四種治療模式。然而，這些新療法還處于實(shí)驗(yàn)研究和臨床試驗(yàn)階段，目前還不能作為腦膠質(zhì)瘤的常規(guī)治療手段。免疫治療研究最早。經(jīng)多年的臨床嘗試，靜脈回輸淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞(lymphokine activated killer , LAK)對腦膠質(zhì)瘤無明顯效果，但局部注入顯示了成功的苗頭。細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(cytokine-induced killer cells, CIK) 具有比LAK細(xì)胞更強(qiáng)的殺腫瘤作用，我們正在探討其局部治療腦膠質(zhì)瘤[20]。細(xì)胞因子療法、采用抗體的被動免疫療法包括免疫毒素治療也在嘗試。近年來自體腫瘤疫苗包括樹突狀細(xì)胞（DC）介導(dǎo)的特異性主動免疫也在少數(shù)研究單位臨床試驗(yàn),而DC腫瘤細(xì)胞融合疫苗對膠質(zhì)瘤的治療效果令人鼓舞[21]。還有一些特殊的治療如：光敏療法等對腦膠質(zhì)瘤的治療作用也有臨床嘗試。抗腫瘤血管形成的細(xì)胞休止療法、誘導(dǎo)分化、基因治療等還只是在實(shí)驗(yàn)研究階段。需要注意的是，由于目前膠質(zhì)瘤病人的預(yù)后還不理想，病人尋求新療法心切，致使不卻當(dāng)?shù)剡\(yùn)用尚未成熟的治療手段代替常規(guī)治療的現(xiàn)象時有發(fā)生。

3努力方向

神經(jīng)影像學(xué)診斷和顯微神經(jīng)外科技術(shù)的快速發(fā)展與膠質(zhì)瘤病人臨床治療效果的提高并不相稱，因此，進(jìn)一步提高腦膠質(zhì)瘤的病人的治療效果還需要從多方面努力。

3．1 診斷

影像學(xué)診斷需要從定位診斷向定性診斷發(fā)展，fMRI、MRS和PET等展示了良好的前景。神經(jīng)病理學(xué)也不能僅依靠顯微鏡進(jìn)行工作。腫瘤的基因表達(dá)模式，分子病理特征應(yīng)當(dāng)成為常規(guī)的檢測[22]，將病人腫瘤細(xì)胞的基因表達(dá)與數(shù)據(jù)庫相比較即可確定腫瘤的性質(zhì)、級別及其對不同治療方式的反應(yīng)性。臨床醫(yī)生可以有針對性的進(jìn)行個體化治療。因此，深入了解與膠質(zhì)瘤生物學(xué)特性相關(guān)的基因表達(dá)模式，如預(yù)示復(fù)發(fā)、惡變等的分子特征，應(yīng)當(dāng)是我們的研究內(nèi)容。

3．2 治療

目前，外科手術(shù)仍然是膠質(zhì)瘤的主要治療手段，且還沒有任何更加優(yōu)越的方法取代它。所以，如何最大限度的切除腫瘤而保留神經(jīng)功能仍然是我們要遵循的原則。因此，顯微神經(jīng)外科手術(shù)應(yīng)當(dāng)作為膠質(zhì)瘤治療的基礎(chǔ)加以普及。其次，神經(jīng)導(dǎo)航技術(shù)、磁共振手術(shù)單位、清醒開顱、術(shù)中神經(jīng)電生理監(jiān)護(hù)等的應(yīng)用對減少損傷徹底切除腫瘤具有重要意義，應(yīng)當(dāng)積極推廣應(yīng)用。此外，在手術(shù)前給病人注射腫瘤特異性標(biāo)記物，由非損害性的影像學(xué)方法來區(qū)別正常組織和腫瘤細(xì)胞，這將幫助神經(jīng)外科醫(yī)生辨別并切除腫瘤，迫切需要深入研究。

克服放射抗拒將是進(jìn)一步提高放療效果的有效措施。因此，闡明放射抗拒的分子機(jī)制應(yīng)當(dāng)是首先的研究題目。此外，如何選擇性的使放療只作用于每一個腫瘤細(xì)胞而對正常神經(jīng)組織不損害，也是我們的努力方向。

目前，化療對膠質(zhì)瘤的治療效果還不理想，這也從另一方面提示，提高膠質(zhì)瘤的化療效果還有很大的空間，值得我們?nèi)フJ(rèn)真探索。克服膠質(zhì)瘤耐藥將是有前途的提高化療效果的措施。然而，由于腫瘤耐藥是多因素的，不同的腫瘤參與耐藥的基因不盡相同，同一腫瘤可能有多種基因同時參與耐藥過程。所以，深入了解膠質(zhì)瘤耐藥的分子機(jī)制是克服化療耐藥的關(guān)鍵。此外，研發(fā)更為有效的化療藥物，是提高膠質(zhì)瘤臨床化療效果的又一突破口。

通過對膠質(zhì)瘤發(fā)生分子過程的了解，如膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的研究，闡明膠質(zhì)瘤的成因，采用相應(yīng)的措施予以阻斷是從源頭上的治療措施；對已存在的腫瘤細(xì)胞予以清除如免疫治療和溶瘤病毒等還需要深入研究；細(xì)胞休止治療（cytostatic therapy）可望使膠質(zhì)瘤病人和腫瘤“和平共處”，抗腫瘤血管形成和誘導(dǎo)分化等分子干預(yù)治療[23]，很有臨床應(yīng)用前景；而膠質(zhì)瘤的基因治療，依然任重而道遠(yuǎn)[24]。

4 結(jié)語

膠質(zhì)瘤的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，涉及多因素、多環(huán)節(jié)，是一種高度異質(zhì)性的疾病，不可能設(shè)想一種療法能夠取得理想的效果。膠質(zhì)瘤的治療模式應(yīng)該是多學(xué)科協(xié)作，并從以循證醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)的臨床思維模式，向以分子特征為依據(jù)的個體化治療模式過渡，即循證-規(guī)范-個體化的綜合治療。隨著科技的不斷進(jìn)步，通過多學(xué)科的協(xié)作，采用多種治療方法的優(yōu)勢互補(bǔ)和有機(jī)聯(lián)合，人類將最終治愈膠質(zhì)瘤。我們堅(jiān)信，中國的神經(jīng)腫瘤科學(xué)家也一定能攜手努力，在攻克膠質(zhì)瘤的戰(zhàn)役中與世界同步。




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