導讀：生長于顱內(nèi)的腫瘤通稱為腦瘤,包括由腦實質(zhì)發(fā)生的原發(fā)性腦瘤和由身體其他部位轉(zhuǎn)移至顱內(nèi)的繼發(fā)性腦瘤。腦瘤分良性和惡性，良性腦瘤生長緩慢,包膜較完整,不浸潤周圍組織及分化良好；惡性腦瘤生長較快,無包膜,界限不明顯,呈浸潤性生長,分化不良。無論良性或惡性,均能擠壓、推移正常腦組織,造成顱內(nèi)壓升高,威脅人的生命，而顱內(nèi)壓增高是最常見病狀，約占90%以上。肺癌、乳腺癌、前列腺癌等常發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，因此要格外關注。

惡性腦膠質(zhì)瘤臨床個體化化療



由于惡性腦膠質(zhì)瘤的侵襲性生長特性，手術難以大范圍的徹底切除。手術后輔以放療可以提高膠質(zhì)瘤的治療效果，但由于放射劑量的限制和有相當一部分腫瘤對放療不敏感，大多數(shù)腫瘤還是難免復發(fā)。化療對進一步殺滅殘存腫瘤細胞起很重要的作用。綜合12個隨機對照研究進行Meta 分析表明，化療確實可以延長膠質(zhì)瘤病人的生存時間。新藥替莫唑胺也被多中心臨床III期研究所證實增加到放療較單純放療能延長膠質(zhì)瘤病人生存。然而，化療對膠質(zhì)瘤的治療效果還不理想，臨床化療有效率較低，生存時間延長不顯著。如何提高化療療效是亟待解決的問題。

化療是膠質(zhì)瘤重要的輔助治療方法，然而，有肯定療效的化療方案不多。我們前期對惡性膠質(zhì)瘤體外化療藥物敏感性試驗研究表明，替尼泊甙（teniposide, VM-26）和順鉑（cisplatin, DDP）是對膠質(zhì)瘤敏感性相對較高的藥物。所以，我們采用VM-26+DDP聯(lián)合化療方案治療惡性膠質(zhì)瘤患者，探討其治療效果和毒副作用。15例患者進入療效評價和生存分析，1例（7％）完全緩解（complete response, CR），2例（13％）部分緩解（partial response, PR），9例（60％）穩(wěn)定（stable disease, SD），3例（20％）進展（progressive disease, PD）。客觀有效率（CR+PR）為20％，疾病控制率(CR+PR+SD)為80％。全組1年生存率為58％。該方案客觀有效率一般，特點是疾病穩(wěn)定率比較高。VM-26+DDP聯(lián)合化療的III、IV級粒細胞減少發(fā)生率較高（20％），但可在一周內(nèi)自行恢復或經(jīng)短期（3－5天）G-CSF對癥處理后恢復正常。II級脫發(fā)也較常見（35％）。

惡性腦膠質(zhì)瘤對化療藥物耐藥是導致化療療效不佳的重要原因。體外藥敏試驗有助于排除無效藥物、篩選敏感藥物，避免盲目/無效化療。我們據(jù)體外藥敏試驗結果指導臨床化療方案制定，把藥敏結果和臨床實際化療療效相結合，對兩者間的符合情況進行了評估。29例進入療效評價，體外藥敏試驗結果與臨床治療效果的總符合率為82.8％，陽性符合率為71.4％，陰性符合率為93.3％。有敏感藥物組化療的客觀有效率為（CR+PR）28.6％,疾病控制率為(CR+PR+SD)為71.4％；沒有發(fā)現(xiàn)敏感藥物(憑臨床經(jīng)驗用藥)組無CR、PR，SD 1例，PD 14例, 客觀有效率為0,疾病控制率為為6.7％。這說明雖然體外藥敏敏感體內(nèi)不一定有效，但體外藥敏不敏感體內(nèi)有效的可能性更小，體外藥敏試驗至少可以為臨床用藥起到篩選作用。
由于體外藥敏試驗需要具備細胞培養(yǎng)的實驗室條件，且受試驗方法限制有一定的成功率，不是每個病人均能得到試驗結果。因此，需要尋找新的指導臨床用藥的指標。O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(O6-methylguanine-DNA methyltransferase , MGMT)是經(jīng)研究證實比較肯定地與惡性腦膠質(zhì)瘤對亞硝脲類和新藥替莫唑胺（temozolomide, TMZ）耐藥的指標。我們在化療前，用免疫組織化學方法檢測惡性膠質(zhì)瘤組織MGMT蛋白表達，據(jù)MGMT測定結果選擇化療方案，對MGMT表達陽性者采用不含亞硝脲類和替莫唑胺的方案進行化療，MGMT表達陰性者用藥不受限制。32例病人取得了較好的近期療效，客觀有效率為35％，疾病控制率為73％。

既然體外藥敏試驗和MGMT表達檢測都可以作為指導惡性腦膠質(zhì)瘤個體化化療的方法,那么既是敏感藥物又符合MGMT表達情況的化療是否較單一方式更有效呢?我們總結了49例符合MGMT表達情況用藥,且其中22例符合敏感藥物的結果,客觀有效率（CR+PR）為33％，疾病控制率(CR+PR+SD)為73％,較單一方式?jīng)]有明顯提高。這可能是由于兩者均檢測的是腫瘤細胞的耐藥性，作用可以相加但沒有協(xié)同。

對占半數(shù)以上的MGMT表達陽性的惡性膠質(zhì)瘤病人采用什么樣的化療策略？選用非亞硝脲類和TMZ進行化療，可避免MGMT導致的耐藥，是一個可以考慮的選擇。然而，臨床上甲基化類藥物是惡性膠質(zhì)瘤的主要化療藥物，特別是TMZ口服方便，不良反應輕微，耐受性好。研究提示TMZ和細胞DNA作用形成的O6-甲基鳥嘌呤被MGMT修復，從而耗竭MGMT起到一定的自身克服耐藥的作用。為此，我們比較了含亞硝脲類方案、含替莫唑胺方案及不含亞硝脲和替莫唑胺三類化療方法，對MGMT陽性表達的惡性膠質(zhì)瘤病人化療的近期療效和不良反應，以期為MGMT陽性膠質(zhì)瘤病人的化療選擇提供臨床依據(jù)。51例惡性腦膠質(zhì)瘤病人接受三組化療方案化療：含亞硝脲類藥物化療組11例，含替莫唑胺化療組18例，不含亞硝脲和替莫唑胺化療組22例。總的51例病人的客觀有效率（CR+PR）為20％，疾病控制率(CR+PR+SD)為59％。含亞硝脲類藥物化療組、含替莫唑胺化療組、不含亞硝脲和替莫唑胺化療組的客觀有效率及疾病控制率分別為:0%和18.2％、16.7％和61.1％、31.8％和77.3％。不含亞硝脲和TMZ化療組的客觀有效率和疾病控制率均較含亞硝脲化療組高，有統(tǒng)計學差異（P＜0.05＝。研究結果表明：MGMT陽性表達的惡性膠質(zhì)瘤病人不加選擇地用藥，化療有效率較低；不含亞硝脲和替莫唑胺化療組有較高的有效率，是MGMT陽性表達的惡性膠質(zhì)瘤病人值得推薦的方案；含替莫唑胺化療組有一定的有效率，耐受性好，不宜放棄在MGMT陽性表達的惡性膠質(zhì)瘤病人的應用，但尚許探索更有效的用藥方法；含亞硝脲類藥物化療組在MGMT陽性表達的惡性膠質(zhì)瘤病人療效不佳。

新藥替莫唑胺（Temozolomide，TMZ）在國外的報道中對惡性腦膠質(zhì)瘤有較好的療效和良好的安全性，我們評價了該藥治療國人惡性腦膠質(zhì)瘤的近期療效和不良反應，并且分析療效和耐藥分子MGMT表達的相關性。31例惡性腦膠質(zhì)瘤患者用含TMZ的方案進行化療，用免疫組織化學方法檢測患者腫瘤組織MGMT蛋白表達。31例患者總的客觀有效率（CR+PR）為25.8％，疾病控制率(CR+PR+SD)為61.3％。間變性星型細胞瘤(anaplastic astrocytoma , AA)患者的客觀有效率和疾病控制率分別為35.7％（5/14）和71.4％(10/14)，多形性膠質(zhì)母細胞瘤（glioblastoma multiforme，GBM）患者的客觀有效率和疾病控制率分別為8.3％（1/12）和41.7％(5/12)。MGMT陽性表達組和非陽性表達組的有效率分別為15.8％和41.7％，疾病控制率為52.6％和75％，兩組的有效率和疾病控制率無統(tǒng)計學顯著性差異（（P＞0.05）。含TMZ化療的較常見的不良反應是I-II級的中性粒細胞減少（27.2%）、惡心/嘔吐（12.3%）和肝功能損傷（12.3%）。III級不良反應為腹痛（1.2%）和疲勞（3.7%）。IV級中性粒細胞減少發(fā)生在一例TMZ聯(lián)合VM26化療的病人的第一個周期（1.2%）。含新藥TMZ方案化療對中國人惡性腦膠質(zhì)瘤有較好的近期療效，和國外文獻報道療效相似，沒有明顯人種差異，不良反應大多為輕到中度，耐受性好。MGMT陽性表達者TMZ治療的近期療效相對較非陽性表達者低，但沒有統(tǒng)計學顯著性差異。

雖然新藥TMZ的臨床應用為惡性腦膠質(zhì)瘤的化療開啟了新的篇章，以體外藥敏試驗和檢測腫瘤組織MGMT表達來指導惡性腦膠質(zhì)瘤個體化化療，也可以進一步優(yōu)化近期療效，但惡性腦膠質(zhì)瘤的化療療效仍不令人十分滿意。在進一步克服耐藥改善療效方面也有很多工作需要繼續(xù)深入，例如TMZ分一天兩次口服和順鉑聯(lián)合、TMZ低劑量連服7天每2周方案、TMZ低劑量連服21天每4周方案等；檢測其他預測療效分子，如染色體1p/19q雜合性缺失、P53改變等；另外，需要尋找治療惡性腦膠質(zhì)瘤的新的治療靶點。膠質(zhì)瘤的惡性進展涉及到癌基因的擴增和過表達，抑癌基因的缺失及一些重要的信號傳導通路的異常。針對腫瘤細胞內(nèi)傳導通路（包括腫瘤生長、侵襲和轉(zhuǎn)移等）上的特異（或相對特異）分子的靶向治療是近年的研究熱點。分子靶向治療較特異的攻擊腫瘤細胞而對正常細胞損傷較小，有望是傳統(tǒng)細胞毒類化療以外的惡性膠質(zhì)瘤化學治療的突破口。
關鍵詞 惡性腦膠質(zhì)瘤；MGMT；化學治療；體外藥敏試驗；替莫唑胺；免疫組化

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