廣州南方醫科大學南方醫院腫瘤中心     羅榮城 曹夢苒

     近半個世紀以來,惡性腫瘤的治療取得了極大進展,可以說已經進入了綜合治療時代。綜合治療就是根據病人機體狀況、腫瘤病理類型、臨床分期和發展趨勢等,科學、合理、有計劃地應用現有的手術、放療、化療、生物治療、中醫藥治療等手段,以期最大幅度地提高腫瘤病人治愈率并改善病人生活質量。

      惡性腫瘤的綜合治療是目前腫瘤治療基本原則,它體現了多學科的協作與補充,也是提高惡性腫瘤治療效果的有效措施,代表了當今腫瘤治療的合理模式和未來發展方向。近年來,醫學模式已經由單純的生物醫學模式轉變為“生物—心理—社會”醫學模式,由經驗醫學轉變為以證據為基礎的循證醫學。這一指導臨床醫學實踐的新模式,在中國已得到大力推廣和初步應用,在腫瘤的綜合治療中起到重要指導作用。

      同時,由于發生在不同個體、相同類型的腫瘤生物學行為也存在著極大的差異,因此需要針對每一個惡性腫瘤患者,按照循證醫學的原則制定出科學、合理的個體化治療方案,從而又發展出了“個體化治療”這一概念。在實際臨床工作中,“循證醫學”和“個體化治療”這兩個概念并非相互對立,而是相輔相成、密不可分。

      循證醫學在醫學中的應用

      所謂循證醫學,指的是“謹慎、準確和合理地應用所能獲得的最好的臨床試驗依據來確定患者的治療措施”,其核心思想是“任何醫療決策都應基于臨床科研所取得的科學的最佳證據”。

      隨著人類科技的不斷進步,在腫瘤治療領域中,各種新的藥物和新的治療手段層出不窮,由于腫瘤的發病機制以及臨床治療過程的復雜性和多樣性,很難確定這些藥物或治療手段的實際臨床效果。而盲目濫用昂貴的新藥或新療法不僅會造成醫療資源的巨大浪費,也會給病人帶來不必要的痛苦和負擔。因此,為腫瘤治療提供證據非常重要,其意義不僅在于證實某種新藥、新方案或新療法的有效性,還有助于發現腫瘤治療方面的創新或突破。循證醫學認為采用大樣本隨機對照研究(RCT)和所有相關隨機研究的系統評估所得出的結論,是證明某種藥物、某種療法有效性和安全性的最可靠證據,是 “金標準”。

      在過去很長一段時間,對于某種療法在腫瘤治療中的評價,往往是根據實驗室或儀器檢查結果而忽略了臨床的最終結局,在治療方案的選擇上也多以臨床醫師的經驗為依據。但是,近年來研究表明,許多大樣本RCT結果顯示,一些理論上或經驗上認為有效的治療方法,實際上是無效或弊大于利的,而一些看似無效的治療方法卻被證實是利大于弊、值得推廣。

      更常見的是,許多動物實驗與在人體上進行的臨床試驗得出了完全相反的結果。以非小細胞肺癌的p53基因治療療效評價為例,雖然大量體內、外實驗顯示p53基因用于非小細胞肺癌的治療非常有效,但是根據2個多中心大樣本RCT的報告,均不足以證實p53基因治療非小細胞肺癌的有效性,因此仍不推薦p53基因治療的臨床應用。

      大量RCT研究的驚人結論使得臨床醫師不得不接受循證醫學,并用循證醫學的方法去制定臨床決策。同時,臨床上對藥物療效的評價也開始引進了循證醫學評價系統,不再單純以實驗室檢查結果作為評價療效的唯一標準,而是引入了生活質量、生存期等新的概念;在治療上不再單純以腫瘤縮小或消失為唯一目標,也兼顧到了癥狀的減輕、治療的不良反應等。目前已出現了許多以循證醫學為基礎的腫瘤臨床治療指南,為腫瘤的綜合治療提供指導和依據。因此在循證醫學面前,任何權威都顯得不那么權威,任何專家也都必須根據循證醫學的證據來制定治療的方案。

      雖然循證醫學要求臨床工作中制定任何醫療決策都應基于客觀的臨床科學研究證據,但它也不是絕對的,并非要求對某種腫瘤給予千篇一律的固定治療方法,也不排斥經治醫師個人經驗和良好意愿。相反,它甚至涵蓋了全世界有關部門醫師的豐富經驗和良好意愿。循證醫學既講“冷冰冰”的證據,也講“人情味”,既依靠證據,也承認醫師的個人經驗;既保障病人的利益,也維護醫師的權利。在腫瘤的綜合治療中,這一點顯得尤其突出。

      惡性腫瘤個體化綜合治療的原則和要求

      循證醫學并非萬能,它也有一定的局限性,比如對某些少見病、疑難病因病例過少,無法形成大樣本RCT,因而不能納入循證醫學領域進行研究,而且實際臨床工作中,病人情況千變萬化,不可能全部都有明確的科學研究結果,從而難以用循證醫學來指導。因此,我們又引出了“個體化治療”的概念。

      與循證醫學一樣,近年來,個體化治療在腫瘤的綜合治療中也占有越來越重要的地位。大量的臨床研究和醫療實踐已經證實了腫瘤的個體化特征,不僅發生在不同個體、不同部位、不同病理類型和不同病期的惡性腫瘤生物學行為表現不同,即使是同一部位、同一病理類型和病期的腫瘤,其生物學行為也存在很大的差異。因此,對每一例腫瘤患者,都必須根據具體情況,包括臨床因素、腫瘤的分子病理學特點、甚至基因特征等,制定出科學、合理的個體化治療方案,以期獲得最佳的治療效果。

      在治療腫瘤的過程中,不能眼中只看到“疾病”、只看到“腫瘤”,而看不到“病人”。在治療過程中,應該始終把病人作為治療的“主體”、“整體”來看待,治療方案的制定和實施應隨著病人的病情變化及時調整。另外,腫瘤的治療過程是一個有計劃、有步驟、循序漸進的過程,要根據腫瘤的不同時期,明確主攻方向,采用不同的措施,解決這一時期的主要矛盾,真正做到采取的每一項治療措施都有目標、有根據,同時也要考慮到病人在生理、心理、經濟等各方面的承受能力,并保證病人的受益,這就是惡性腫瘤綜合治療方案個體化的基本原則。

     惡性腫瘤治療中循證醫學與個體化治療原則的綜合應用

     在惡性腫瘤綜合治療方案的個體化中,不應忽略的是,腫瘤治療個體化方案的制定必須以循證醫學證據為基礎,也就是說,二者是相輔相成、相互補充的,循證醫學要為個體化治療提供依據,而個體化治療則應以循證醫學為前提。脫離了循證醫學的指引,個體化醫療就變成了純粹的“經驗醫學”,失去了它應該具有的科學性和合理性;而一味地追求循證醫學證據,只注重治療的規范化,忽略腫瘤治療中的個體化,腫瘤的治療又容易走入死胡同,導致部分病人的過度治療或不當治療。所以說,在臨床工作中,必須將循證醫學和個體化治療結合起來,按照循證醫學的要求謹慎、準確和明智地應用當前所能獲得的最好研究證據,結合病人實際病情、臨床醫師個人專業技能和臨床經驗,同時考慮到病人生理、心理、經濟承受能力和意愿。這三者的完整結合才能正確地制定腫瘤的綜合治療方案,最大限度地保護病人的利益,并取得最理想的治療效果。

     隨著分子生物學的不斷發展和分子靶向藥物的出現,腫瘤的分子病理標志在腫瘤的治療中也凸現出了重要的意義。在這方面,腫瘤的個體化特性表現得愈加淋漓盡致,不但不同腫瘤的分子病理標志存在極大的區別,即使是患同一種腫瘤的不同個體之間、甚至同一個體的腫瘤發展的不同階段,腫瘤的分子病理標志也存在著不同。尤其是近年來,分子靶向治療已經成為了腫瘤治療的熱點和主要發展方向,而這種治療主要就是以腫瘤的分子靶位作為基礎的,必須根據病人的分子病理檢測結果進行治療方案和藥物的選擇。

     例如,目前大量的臨床研究已經證實,抗Her-2單抗曲妥珠單抗對于晚期乳腺癌、抗EGFR單抗西妥昔單抗對晚期結直腸癌有很好的療效,但乳腺癌病人的病理標本檢測Her-2強陽性才是應用曲妥珠單抗的適應證,而結腸癌的病人應用西妥昔單抗的前提也是病理標本檢測EGFR須為陽性。

     另外,通過對大量臨床研究結果的綜合統計、分層分析,可以更明確地了解某種藥物或治療方案對何種腫瘤更有效,或它的有效性受到何種臨床因素的影響,對個體化治療提出更好的建議。例如,我們通過對大量有關吉非替尼治療肺癌的文獻的分析,可以知道吉非替尼對于肺癌的療效是東方人優于西方人、女性優于男性、肺腺癌優于鱗癌、不吸煙者優于吸煙者。根據這些結論,我們在選擇治療方案時更具有傾向性,而這樣制定的治療方案,往往療效也更好。簡言之,循證醫學為腫瘤綜合治療個體化方案的制定提供了方向和指導,而個體化原則在尋找循證醫學證據過程中也是不可或缺的。

     循證醫學和個體化醫學都是目前醫學中的重要模式,它們對于臨床醫療工作都有著重要的影響,二者之間是互為指導、密不可分的。作為現代腫瘤專科醫師,必須掌握這些概念并在實際工作中努力貫徹,才能制定合理的腫瘤綜合治療方案,最大限度地保護病人的利益,爭取最佳的治療效果。