肌肉浸潤性膀胱癌(臨床分期T₂-T_4a)對泌尿科醫師、臨床腫瘤醫師、以及面對這個破壞性疾病的患者來說,仍然是一個不小的挑戰。最近,美國紐約Sloan-Kettering紀念腫瘤中心泌尿學家Herr等撰文介紹治療肌肉浸潤性膀胱癌的理想策略。Herr等通過分析相關研究后指出,采用新輔助化療+根治性膀胱切除術+全盆腔淋巴結清掃術是大部分肌肉浸潤性膀胱癌患者的理想治愈性策略。[J Urol 2007, 177(2): 437]

     在2005年新診斷的6萬多例膀胱癌患者中,三分之一的腫瘤侵犯了肌層,另外15%~30%高分級淺表膀胱癌通常在5年內進展為肌肉浸潤性膀胱癌。與其他許多癌癥不同,最近幾年膀胱移行細胞癌的死亡率并沒有下降。僅在2005年,就有1.3萬例患者死于浸潤性膀胱癌。大約一半以上的患者在術后出現遠處轉移,雖然有60%~75%的膀胱腫瘤對化療敏感,但一旦出現轉移,長期生存率極低。為了清除隱匿轉移灶、避免術后遠處轉移,在手術前給予化療是符合邏輯的。

      根治性膀胱切除術

     限期根治性膀胱切除術加盆腔淋巴結清掃術是治療肌肉浸潤性膀胱癌的主要手段。單純根治性手術治療對原發腫瘤起到優異的局部控制,可能可以治愈部分僅存在盆腔和淋巴結病灶的患者。盡管手術技巧和圍手術期護理水平有了明顯提高,但當我們冷靜分析1985年前后膀胱切除術效果時發現,當前膀胱切除術和既往膀胱切除術相比,病人的生存率只是略有提高,5年生存率在pT₂患者為67%對60%,pT₃為35%對33%,pT₄為27%對21%。術后發生轉移率在pT₂患者為20%對30%,pT₃為40%對60%,pT₄為70%對90%,這一情況提示,對于所有臨床分期患者,包括最樂觀的早期病例(pT_0-2),以及淋巴結陰性(N₀)的浸潤性腫瘤,均需要聯合其他治療。

    

    新輔助化療

     1985年,MVAC方案[氨甲蝶呤(methotrexate)+長春堿(vinblastine)+多柔比星(doxorubicin)+順鉑(cisplatin)]首先被應用于轉移性膀胱癌并取得成功,總緩解率為72%,完全緩解率達36%。因為MVAC對原發腫瘤也起效,該方案又被應用于在手術前治療肌肉浸潤性膀胱癌。

     新輔助化療存在幾個優點:患者在手術前能更好耐受化療;全身性治療能更好、更快控制轉移,而轉移是造成手術失敗的主要原因;通過觀察原發腫瘤可以評估腫瘤對化療的反應,這是重要的預后因子;化療后腫瘤縮小也有利于進行手術治療。

     最大的新輔助化療試驗是歐洲癌癥研究和治療組織進行的。在該試驗中,976例患者被隨機分配到CMV(甲氨蝶呤+長春堿+順鉑)新輔助化療組或無化療組。對原發腫瘤的限期治療包括膀胱切除術和(或)放療。7年隨訪結果提示新輔助化療組生存率顯著優于無化療組。美國進行的INT-0080試驗也證實了新輔助化療的生存益處。317例局部晚期膀胱癌患者(cT₂~T_4a)隨機進入新輔助化療組(3個療程的MVAC方案和膀胱切除術)或單純根治性膀胱切除術組。相對于單純手術組,新輔助化療組生存率大約延長3年(77個月對46個月),膀胱癌死亡危險降低25%,總生存率改善達5%(P=0.006)。

     第一項薈萃分析納入了除INT-0080試驗之外的10項美國隨機試驗,共有2688例患者。與單獨局部治療相比,含鉑方案新輔助化療減少了13%的死亡危險,總5年生存率改善達5%(P=0.016)。加拿大一項納入2605例患者的薈萃分析提示,采用含鉑聯合方案新輔助化療可以使總生存率絕對改善6.5%(從50%提高到56.5%,P=0.006)。一項更新和更有力的薈萃分析納入了11項臨床隨機對照試驗(包括INT-0080試驗)3005例患者資料,結果提示,含鉑方案新輔助化療使5年生存率提高約5%,膀胱癌死亡危險降低14%,5年疾病特異性生存率提高9%(P<0.001)。

     這些數據強力支持對肌肉浸潤性膀胱癌患者采用含鉑方案新輔助化療。隨機試驗提示3~4個月的手術延誤并不影響總的預后,所有臨床期患者的生存率均能改善,cT₂者從55%提高到60%,cT₃者從40%提高到45%,cT₄者從25%提高到30%。

     雖然新輔助化療有這樣的效果,為什么在臨床上沒有得到更廣泛使用呢?原因包括:①手術前臨床分期不正確可能導致部分不需要化療的患者接受了化療。②限期手術的延誤可能使部分對化療不敏感的患者治愈率下降。③很多泌尿科醫師認為,5%的生存率改善并不足于說明對所有患者采用細胞毒性化療是正確的。基于這些原因,很多臨床醫師更愿意采用術后輔助化療。

    輔助化療

     pT_3-4期和(或)N+M₀的晚期膀胱癌患者根治性膀胱切除術后5年生存率僅為25%~30%,為了延緩復發、延長患者生存時間,必須在高危患者中采用輔助化療。

     目前共有6項膀胱切除術后輔助化療的臨床隨機試驗,這些試驗的病例數都太少,從49例至108例不等。雖然如此,還是有2項試驗提示術后輔助化療對晚期膀胱癌患者有生存益處。在Skinner等人進行的隨機試驗中,pT_3-4a期或淋巴結陽性的膀胱癌患者在手術后被隨機分入輔助化療組(順鉑+環磷酰胺+多柔比星,共4個療程)和無化療組。輔助化療組的中位生存時間顯著長于無化療組(4.3年對2.4年,P=0.006)。對該試驗的批評意見包括選擇偏倚(498例合格患者中僅有91例被納入研究),很多患者沒有接受分配的治療。

     Stocle等的隨機試驗將相似的危險患者隨機分配到輔助化療組(MVAC方案)和無化療組。該試驗在只納入49例患者后就提前中止,此時輔助化療組的3年生存率已顯著高于無化療組(63%對13%,P=0.002)。這些試驗最近報告的10年生存率資料仍然顯示,輔助化療組的下列指標都優于無化療組:無腫瘤進展生存率(44%對13%,P=0.002),疾病特異生存率(42%對17%,P=0.007)和總生存率趨勢(27%對17%,P=0.07)。

     其他的隨機試驗并沒有證實輔助化療存在明顯益處,但這些試驗病例數均不夠。一項納入6項隨機試驗491例患者的薈萃分析提示,輔助化療相對于無化療組,膀胱癌死亡危險能相對降低25%。

     到目前為止還沒有比較肌肉浸潤性膀胱癌新輔助化療和術后輔助化療的隨機對照試驗。Millikan等進行的一項研究將140例患者隨機分配為2組,一組接受2個療程MVAC新輔助化療+手術+3個療程輔助化療,另外一組接受手術+術后MVAC輔助化療5個療程。兩組的預后沒有顯著差異,中位隨訪時間6.8年時仍然有58%患者無瘤生存。但是,在新輔助化療組有97%的患者接受了至少2個療程的化療,而在輔助化療組僅有77%的患者接受了至少2個療程的化療。輔助化療組預計開始化療時間為手術后84天,但實際上因為患者術后恢復時間延長,化療開始時間延誤到術后103~114天。另外,術前化療使腫瘤完全切除率上升,手術邊緣腫瘤陽性的比例從無新輔助化療者的11%下降到有新輔助化療者的2%。

    化療方案選擇

     雖然MVAC方案已被證實為治療膀胱癌的有效方案,但該方案的顯著毒性限制其在某些患者中的使用。在晚期和轉移性膀胱移行細胞癌患者中,采用吉西他濱聯合順鉑化療的緩解率、長期生存率與MVAC接近,但毒性更小,患者能更好耐受。雖然至今吉西他濱聯合順鉑方案的療效沒有得到隨機對照試驗的驗證。但該方案因毒性小而廣受歡迎,臨床上應用更廣泛。

    高質量手術和生存率

     根治性膀胱切除術和盆腔淋巴結清掃術對浸潤性膀胱癌的預后起主要影響。誰做的手術,在哪家醫院做的手術,手術質量如何都影響患者預后。最近調查顯示,在手術容量小的醫院進行膀胱切除術的死亡率高于手術容量大的醫院(3.1%對0.7%)。有經驗的泌尿科醫師主刀的膀胱切除術比沒有經驗的醫師取得更好的效果,患者長期生存率增加,術后并發癥減少。

    選擇最佳策略

     對肌肉浸潤性膀胱癌的最佳治療旨在防止局部復發、降低轉移率、提高生存率。目前證據提示,聯合含鉑方案化療加高質量的根治性手術可更好達到這些目標。由于手術后患者行為狀態差、出現并發癥、術后恢復延緩、患者需要時間適應新的排尿裝置、情緒抑郁等影響術后輔助化療的開始。所以Herr等認為,新輔助化療再加上高質量的根治性膀胱切除術(并盆腔淋巴結清掃術)是治療肌肉浸潤性膀胱癌的最佳策略,但在臨床上應用,要注意結合各個患者的不同情況,隨時調整治療方案以做到個體化治療。