導讀：淋巴癌又稱“惡性淋巴瘤”，是中國常見的十大惡性腫瘤之一。放射治療和化學治療是當今治療惡性淋巴瘤的主要措施，分子靶向治療也是近年常用的治療方法之一，并且已取顯著療效，尤其是霍奇金病的治療效果已取得重大進展，絕大多數可能已經治愈。避免及控制長期慢性感染、放射線、腎上腺激素等長期刺激；避免有害物質損害機體免疫功能；注意適當鍛練身體，規律的生活、飲食，少飲酒是預防惡性淋巴瘤的最有效手段。

腫瘤生物免疫治療——研究進展

惡性淋巴瘤的生物治療進展
《癌癥》Chinese Journal of Cancer，2005，24(8)：1027-1032
 姜文奇
 中山大學腫瘤防治中心，華南腫瘤學國家重點實驗室
 廣東廣州510060
【摘要】近30年來，惡性淋巴瘤的發病率逐年上升，盡管它對化療非常敏感，新的化療藥物及化療方案也不斷涌現，但是其遠期生存率仍徘徊在40％～50％之間。近20年來，隨著免疫學的發展，生物治療在淋巴瘤治療中的地位正日益引起關注，并成為其綜合治療的重要組成部分。目前最常用于淋巴瘤治療的生物治療手段包括：(1)單克隆抗體的治療；(2)放射免疫治療；(3)抗原特異性CTL細胞(如EBV特異性T淋巴細胞)的過繼性免疫治療；(4)主動免疫治療；(5)靶向bcl一2的基因治療；(6)特異性小分子靶向藥物治療。合理使用這些方法并與其他治療手段有機地結合將有助于提高淋巴瘤的近期療效和遠期生存率。
關鍵詞：淋巴瘤：生物療法；美羅華／治療應用
中圖分類號：R733．1：R730．54 文獻標識碼：A
文章編號：1000—467X(2005)08—1027—06
在過去的30年里，非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’S lymphoma． NHL)在世界范圍內的發病率幾乎增長了一倍人口老齡化、HIV感染和環境污染可能是其發病率增長的原因。在治療方面以
侵襲性NHL為例，一項大型前瞻性隨機研究顯示，第二代和第三代化療方案與CHOP方案相比并無生存優勢，毒性卻增加。提示傳統細胞毒化療藥物進一步提高惡性淋巴瘤臨床療效的空間
十分有限。20世紀80年代中期以來，腫瘤生物治療逐漸成為繼手術治療、放射治療和化學治療三大常規治療后的第四種治療模式，它通過調節抗腫瘤免疫反應或者調節腫瘤生物學行為(生長、凋亡、分化、轉移、血管生成等)達到抗腫瘤目的。
1 被動免疫治療
1．1 單克隆抗體
1．1．1 抗CD20抗體
美羅華(IDEC—C2B8．Rituxlmab．Rituxan) CD20幾乎表達于所有B細胞。美羅華是人一鼠嵌合性抗CD20單克隆抗體，不在人體內引發人抗鼠抗體(human antimurine antibodies，HAMA)。其抗腫瘤機制包括抗體依賴性的細胞殺傷作用(antibody dependent cellular cytotoxicity，ADCC)、補體依賴性的細胞殺傷作用(complement dependent cellular cytotoxicity，CDC)、誘導腫瘤細胞凋亡和化療增敏作用。
(1)美羅華用于濾泡性NHL(Follicular lymphoma，FL)
美羅華用于166例復發性、難治性濾泡性或轉化型NHL的多中心Ⅱ期臨床研究顯示總緩解率(OR)為48％，完全緩解率(CR)為6％，中位腫瘤進展時間l2個月。敏感復發患者再次接受美
羅華治療的緩解率仍可達40％，中位腫瘤進展時間為l7個月 。最常見的不良反應是寒顫、發熱，偶見低血壓。
1997年11月26日．美國食品藥物管理局(FDA)批準美羅華用于CD20陽性的復發性或難治性低度惡性或濾泡性B細胞NHL．這是首個批準用于腫瘤治療的單克隆抗體。隨后的三項研究顯示美羅華聯合化療作為一線方案用于治療NHL優于單用化療(見表1)。

其中Hochster等對322例惰性NHL患者隨訪觀察2年，CVP治療組和CVP治療后美羅華維持治療組的無進展生存率分別為瑞士臨床腫瘤研究協作組(SAKK)
的一項研究比較了美羅華的常規方案和維持治療方案，后者分別在第3、5、7和9個月給予美羅華單次輸注。維持治療組的無事件生存率提高了近1倍(23．2個月和11．8個月，P=0．02)，中位緩解持續時間也明顯延長(36個月和l7個月，P=0．01)，維持治療并未增加毒性。
(2)美羅華用于彌漫大B細胞性NHL (diffuse large B-cell lymphoma，DLBCI )
一項由9個中心參加的前瞻性隨機Ⅱ期臨床研究結果顯示，美羅華單藥對54例復發或難治性侵襲性淋巴瘤患者(大部分為DLBCL患者)的總有效率為31％，完全緩解率14％．中位1TrP246天。另一項Ⅱ期臨床研究顯示．美羅華聯合CHOP(R—CHOP)方案作為治療33例侵襲性NHL的一線方案，總緩解率94％，完全緩解率61％。國際預后指數(IPI)<2的患者總緩解率100％(15／15)，完全緩解率67％(10／15)：IPI≥2的患者完全緩解牢56％ (10／l8)，部分緩解率33％(6／l8)，5年無進展生存率80％，5年總牛存率87％。GELA LNH 98．5Ⅲ期臨床研究比較了，R—CHOP方案和CHOP方案對399例DLBCL老年患者的療效，R-CHOP治療組在完全緩解率、事件發生數、無事件生存率和總生存率方面均明顯優于CHOP治療組|l0]．而且R—CHOP方案并不增加治療對患者的毒性。長期隨訪顯示，R—CHOP方案具有生存優勢(見表2，3)。GELA LNH 98．5研究確立了R—CHOP方案作為DLBCL老年患者一線標準治療的地位。


ASCO 2004會議報告了由18個國家參與的Ⅲ 期隨機臨床研究MInT(MabThera International Tria1)，目的在于評價美羅華聯合CHOP或CHOP類似化療方案用于治療年齡低于60歲的低危DLBCL患者的價值。該研究對326例患者進行中期分析時由于已達到改善治療失敗時間(1TrF)的終點而提前中止。結果R—CHEMO組在完全緩解率(85％和65％：P<0．00)、疾病進展率(5％和16％：P=0．00)、中位隨訪24個月無事件發生率(81％和58％：P<0．00)和兩年總生存率(95％和85％：P=0．00)方面均明顯優于單用CHEMO組：而Ⅲ或Ⅳ度不良反應發生率無差
別。MInT研究首次發現含有美羅華聯合化學治療也同樣適用于18歲至60歲具有良好預后因素的DLBCI患者。
(3)美羅華用于套細胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma，MCL)
ASCO 2004會議報道了將R—CHOP或CHOP方案作為一線方案治療122例Ⅲ／Ⅳ期MCL患者的隨機研究，結果R-CHOP組和CHOP組的完全緩解率分別為34％和7％(P=0．00)，總緩解率分別為94％和75％ (P=0．01)。但腫瘤進展時問和22個月時的生存率兩組無顯著性差異 R—CHOP組Ⅲ或Ⅳ度中性粒細胞減少的發生率也比CHOP組高(63％和53％；P=O．01) 對于50例可評價療效的復發性套細胞淋巴瘤患者，美羅華聯合FCM方案可提高總緩解率和完全緩解率，延長總生存期；另一項臨床研究顯示R—CHOP聯合沙利度胺方案對復發性套細胞淋巴瘤有效。
(4)美羅華用于霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’S disease，HD)
一項Ⅱ期臨床研究顯示美羅華對發性淋巴細胞為主型或者CD20陽性的其他亞型HD患者安全、有效，l4例患者中8例完全緩解 4例部分緩解，2例進展，總緩解率為86％，中位隨訪時間l2個月，在l2例達到緩解的患者中有9例仍維持腫瘤緩解。
1．1．2 其他單克隆抗體
CD52在正常T淋巴細胞、正常B淋巴細胞和惡性淋巴細胞呈高表達，卻不表達于造血干細胞。2001年美國FDA批準抗CD52人源化單克隆抗體A1emtuzumat(Campath 1H)用于治療B細胞慢性淋
巴細胞白血病。CD80是表達于FL等淋巴系統惡性腫瘤的免疫共刺激分子。ASCO 2003報道靈長類化的抗CD80單克隆抗體IDEC-114用于濾泡性淋巴瘤的I／Ⅱ期臨床研究。I、Ⅱ期臨床試驗顯示，抗CD22抗體Epratuzumab(hLL2)單藥或聯合美羅華對復發性或難治性的惰性或侵襲性NHI，有效，而且安全性好。人類白細胞抗原(HLA—DR抗原)主要表達于正常或惡性B淋巴細胞。目前，抗HLA-DR單克隆抗體Apolizumab(Hu1D10)治療復發性或難治性FL、小淋巴細胞性淋巴瘤和粘膜相關性淋巴瘤的臨床試驗正在進行中。
1．2 放射免疫治療
核素標記CD20抗體可以不完全依賴CDC和ADCC，而主要是依賴射線殺傷腫瘤細胞，在體內與腫瘤細胞表面相應抗原直接接觸就能發揮作用。對于瘤體積大、內部血供較差的腫瘤組織依然有效。與單一使用美羅華相比，它發射的β粒子可以穿透多個細胞直徑距離，因而可以通過“交叉火力”根除表面抗原調變的腫瘤細胞。這種特點還允許它可以殺傷抗原陰性突變的、位于腫瘤深部抗體穿透有困難的細胞。放射免疫治療在NliL取得成功的原因一方面在于NHL屬于放射敏感性腫瘤，另一方面在于它克服了并非所有腫瘤細胞均負載特定抗原以及并非特異性抗體均能達到所有腫瘤細胞的缺點。
2 主動免疫治療（略）
3 過繼性免疫治療（略）
4 靶向bcl-2的基因治療
bcl一2屬于抗凋亡分子，對許多腫瘤的天然耐藥和獲得性耐藥均起著重要作用。而且，bcl一2在許多套細胞淋巴瘤標本中呈高表達。反義寡核苷酸可在轉錄水平和翻譯水平抑制特定基因。Oblimersen(G3139)是靶向bc1-2的第6個外顯子開放閱讀框的反義寡核苷酸。一項多中心Ⅱ期臨床研究提示患者對Oblimersen的耐受性良好，對復發性或難治性套細胞淋巴瘤患者有效，尤其對未曾化療的患者效果更好。Oblimersen可與美羅華聯合應用。
5 小分子靶點藥物蛋白酶體抑制劑Bortezomib
目前認為．腫瘤發生的特征在于調節細胞生長、分化、功能和凋亡的正常細胞信號通路發生了異常改變。其中，蛋白質的降解起著非常重要的作用。這一過程包括溶酶體途徑和蛋白酶體途徑。溶酶體屬于細胞器，參與胞外和跨膜蛋白的降解過程：蛋白酶體參與胞內蛋白的降解過程。真核細胞26S蛋白酶體是分子量達2．4 Mu的ATP依賴性蛋白裂解復合體。它由20S催化核心和分別位于兩端的19S調節亞單位組成。盡管泛素化過程并不是所有蛋白的降解方式，蛋白酶體可識別并降解帶有泛素化標記的蛋白，其中包括細胞周期和細胞凋亡調節蛋白，例如細胞周期素、Caspases、bcl一2和NF—KB。與正常細胞相比，惡性腫瘤細胞對蛋白酶體抑制劑更為敏感。其部分機理在于腫瘤的發生與細胞周期和凋亡檢查點突變的逆轉與旁路重建有關：另外，惡性腫瘤細胞也更依賴于蛋白酶體體系去除異常蛋白以及依賴NF—KB通路的激活而維持腫瘤細胞的耐藥性和放療抵抗性。蛋白酶體抑制劑不但可直接誘導腫瘤細胞的凋亡，還對標準化學治療和放射治療具有增敏作用以及可逆轉腫瘤細胞的抗藥性、Bortezomib是一種蛋白酶體抑制劑，能夠特異性抑制哺乳動物細胞內26S蛋白酶體的類胰凝乳蛋白酶(chymotpsin—like)活性，對細胞一系列信號轉導通路產生影響，最終誘導腫瘤細胞死。
一項多中心Ⅱ期開放性臨床研究顯示，在202例復發性和頑同性多發性骨髓瘤患者中，其中92％的患者先前至少接受過3種藥物治療，并且先前治療對91％的患者無效，共193例患者可評價臨床療效。結果示有效率(CR+PR+MR)為35％，中位總生存期為16個月，中位緩解時問為12個月。基于該項研究，2003年5月美國FDA批準Bortezomib(Velcade)用于治療先前至少用過2種藥物治療和最近1次治療示病情加重的多發性骨髓瘤，它是美同近十年來第一個被批準用于多發性骨髓瘤的藥物，同時也是第一個蛋白酶體抑制劑藥物。ASCO 2004報道的一項多中心III期隨機對照臨床研究顯示，Bortezomib治療多發性骨髓瘤患者可延緩腫瘤進展、改善生存，而且毒副作輕于地塞米松，已成為復發性多發性骨髓瘤的標準治療。
在治療惡性淋巴瘤方面，多名學者在2003年ASH會議上分別報告了蛋白酶體抑制Bnrtezomib單約治療惰性淋巴瘤的Ⅱ期臨床研究、單藥治療套細胞淋巴瘤的Ⅱ期臨床研究、聯合EPOCH方案治療非霍奇金淋巴瘤的Ⅱ期臨床研究和聯合Dox(脂質體阿霉素)的Ⅰ臨床研究。在2004 ASCO會議上，Shmn Ketterlng紀念癌癥中心Connor等報告蛋白酶體抑制Bortezomib治療復發性或難治性髓淋巴瘤的臨床研究，25例患者lf1包括3例小淋巴細胞性淋巴瘤、9例濾泡性淋巴瘤、11例套細胞淋巴瘤和2例邊緣區淋巴瘤，其中24例先前接受過以下化學治療：60％的患者接受過CHOP+/-R方案治療：20％的患者接受過CVP+/-R方案治療：15％的患者接受過以嘌呤類藥物為基礎的化學治療：12％的患者接受過外周血干細胞支持下的大劑量化學治療：還有8％的患者接受過放射免疫治療。Bortezomib的用法是1．5 mg／m ，每周2次，連續2周，每3周重復。除1例出現Ⅲ度感覺和運動神經毒性外，其他患者均未出現Ⅲ度或Ⅳ度的毒性。結果小淋巴細胞性淋巴瘤患者均在第2或第4療程后達到腫瘤穩定。在9例可評價療效的濾泡性淋巴瘤患者中6例均達到腫瘤緩解，其中1例達到持續完全緩解。2例邊緣區淋巴瘤患者在治療2療程后達到部分緩解。在l0例可評價療效的套細胞淋巴瘤患者中5例達到部分緩解。提示蛋白酶體抑制劑Bortezomib對惰性淋巴瘤的某些亞型具有肯定的療效。另外，目前正在開展蛋白酶體抑制劑Bortezomib單藥治療HD 以及聯合bcl一2反義寡核苷酸G3139治療惡性淋巴瘤的I／Ⅱ期臨床研究。
參考文獻（略）



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