【摘要】小腸惡性腫瘤早期臨床表現無特異性，總體預后較差，5年總生存率約30%，中位生存期約19個月。回顧性分析提示術后輔助化療有可能改善無瘤生存期，但總生存期未見明顯改善；對腫瘤分期相對較晚、有區域淋巴結轉移的患者，可能從輔助化療受益。姑息化療在改善晚期患者無進展生存期和總生存期中可能發揮作用。晚期患者使用FOLFOX方案(氟尿嘧啶、亞葉酸鈣和奧沙利鉑)療效優于其他方案。對于小腸癌分子靶向治療尚處在探索中，而化療亦有待進一步深入研究。

　　發生在小腸的惡性腫瘤約占胃腸道惡性腫瘤的5%，其病理類型由高到低分別為腺癌、類癌、淋巴瘤和肉瘤。Chang等通過研究197例小腸癌患者的發病部位發現，十二指腸為108例(55%)，空腸59例(30%)，回腸30例(15%)；安德森癌癥研究中心的研究顯示，十二指腸癌67%，空腸癌20%，回腸13%。小腸癌具體病因未明，部分小腸癌的發生可能與腹腔疾病、克羅恩病或遺傳性疾病(遺傳性非息肉病性結直腸癌、家族型腺瘤性息肉病和PJ綜合征)有關。小腸腺癌總體預后較差，有報道5年生存率約30%，總中位生存期(median overall survival，MOS)僅19個月左右，女性5年生存率稍高于男性。由于小腸癌早期臨床表現無特異性，并且缺乏有效的診斷手段，確診時往往已有區域淋巴結及肝轉移。其中40%為Ⅲ期，35%~40%為Ⅳ期，故無法行根治性切除術。有研究報道在298例行手術的小腸腺癌患者中，能進行根治性切除術者僅占50.7%，姑息性切除術占10.7%，旁路手術為16.8%，其余只能單純開腹探查。為改善小腸癌患者的預后，人們分別對于早期術后患者及進展期無法手術的患者進行了探索性化療。

　　1 小腸癌輔助化療
　　小腸癌的發病率較低，針對小腸癌的研究較少，初診患者多為進展期而失去手術機會，這給小腸癌輔助化療的研究帶來了困難，小腸癌的化療方案往往參照胃癌或大腸癌。一些回顧性小樣本研究由于研究證據級別較低，目前尚無法確立輔助化療是否使患者獲益。美國癌癥資料庫的相關數據顯示，1985年至2005年的20年間，輔助化療的應用從8%上升到24%。羅斯維爾帕克癌癥研究所調查了30例行手術切除且切緣皆為陰性的小腸癌患者，其中11例接受了輔助化療，19例術后觀察，兩組中位生存期(middle survival time，MST)分別是56個月和41個月。瑪格麗特公主醫院也報道過60例行根治性手術但切緣情況未知的患者術后輔助治療的情況，其中15例接受了輔助化療，MST是22個月；未接受輔助化療的患者，MST為28個月，輔助化療并沒有改善患者生存期。但應該注意的是，上述研究中接受輔助化療的患者分期多較晚，腫瘤組織分化差，這種分組患者間臨床特征不均衡情況可能對結果產生影響。美國德克薩斯大學安德森癌癥研究中心曾報告了120例無轉移的小腸癌術后患者輔助治療的研究情況，其中58例患者接受了輔助化療，未顯示總生存期(overall survival，OS)的改善(P=0.49)；但該研究由于病例選擇存在偏差，沒有排除復發患者，未明確哪些患者接受了輔助化療，且未做多因素分析，也會影響最終結果。最近安德森癌癥研究中心又報道了45例小腸癌術后治療的研究結果，30例患者接受了術后輔助治療.其中18例接受輔助化療方案(包括5-氟尿嘧啶、卡培他濱單藥或聯合順鉑、伊立替康)，7例接受化放療序貫治療(化療方案包括伊立替康聯合奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶聯合順鉑)，3例接受放化療同步治療(化療方案是5-氟尿嘧啶或卡培他濱單藥)，2例只接受了放療，另外15例未接受術后輔助治療可作為對照。多因素分析顯示，術后輔助治療能改善無瘤生存期(disease free survival，DFS)，風險比例(HR)為0.27(P=0.05)，尤其對淋巴結陽性比例≥10%和腫瘤組織分化差者意義更大；而OS總體未得到改善，HR為0.47(P=0.23)。分層分析顯示淋巴結陽性比例≥10%的高危復發患者和腫瘤組織分化差者，術后輔助治療能改善OS(P值分別為0.02和0.01)；因此對于淋巴結陽性比例≥10%的高危復發患者和腫瘤分化差者，術后輔助治療可能有益。該研究也存在問題，首先其為回顧性研究，其次患者接受輔助治療的方法不一致，有單一化療，也有放化療聯合，無法明確單一化療的價值。

　　2 小腸癌姑息化療
　　與小腸癌的輔助化療研究相比，有不少文獻報道了姑息化療在治療晚期小腸癌有效率和改善患者無進展生存期(progression-free survival，PFS)和OS中的作用，但由于缺乏臨床隨機測試，仍然沒有公認的一線治療方案。東部腫瘤研究協作組報道了39例有轉移或進展的小腸癌患者姑息化療研究結果，進行姑息化療的患者比沒有進行姑息化療的患者OS有改善。患者在接受5-氟尿嘧啶、阿霉素和絲裂霉素化療后，反應率為18%，MST為8個月.，高于未行化療的患者。一項回顧性分析研究報道，20例進展期小腸癌患者接受5-氟尿嘧啶聯合鉑類方案的姑息化療，反應率是21%。美國德克薩斯大學安德森癌癥研究所還報道了1978年至2005年問，80例進展期小腸癌患者化療結果，研究發現，采用5-氟尿嘧啶聯合鉑類的化療方案明顯改善了反應率和PFS，其反應率達41%，PFS為8.7個月。Manfredi等報道過1例小腸癌腹腔廣泛轉移的患者，年齡26歲，男性，在接受姑息術后，行FOLFOX(5-氟尿嘧啶和亞葉酸鈣聯合奧沙利鉑)方案化療4個月，CT示病灶完全緩解。之后，接受了十二指腸、空腸切除術，并且在術后繼續重復3個月的FOLFOX方案化療。后又隨訪了27個月，復查CT等影像學檢查仍然未出現復發或轉移。Zaanan等對93例進展期小腸癌患者采用不同的一線化療方案進行治療，有LV5FU2方案(5-氟尿嘧啶聯合亞葉酸鈣)、FOLFIRI方案(5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣聯合伊立替康)、LV5FU2P方案(5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣聯合順鉑)和FOLFOX方案，每2周1次，直至出現患者拒絕繼續治療、已經達到藥物最大毒性或出現病情進展的情況，停止化療。結果顯示，總中位無進展生存期(middle progression-free SHF-vival，MPFS)為6.6個月，在LV5FU2、FOLFOX、FOL、FIRI和LV5FU2P四組中分別是7.7個月、6.9個月、6.0個月和4.8個月(P=0.16)；MOS是15.1個月，在LV5FU2、FOLFOX、FOLFIRI和LV5FU2P四組中分別是13.5個月、17.8個月、10.6個月和9.3個月(P=0.25)。接受LV5FU2P方案組的不良反應多于其他組(P=0.01)。在LV5FU2、FOLFOX、FOLFIRI和LV5FU2P四個組中不良反應的發生率分別是0、46%、39%和75%。行FOLFOX方案化療的患者，其MOS為17.8個月，高于其他組別。這個結果也跟之前有學者研究不同化療方案作用于進展期大腸癌的MOS的結果相似(FOLFOX組為16.2個月)。綜上研究結果顯示，小腸癌對奧沙利鉑的敏感性高于順鉑，這提示小腸癌的生物學特性可能更類似于大腸癌，而不是胃癌。Zaana等研究發現，58例小腸癌患者在接受一線以鉑類為基礎的方案化療失敗后，采用FOLFIRI作為二線方案治療，仍有一半的患者得到疾病控制，PFS和OS分別為3.2個月和10.5個月。PFS和OS不僅因化療方案不同而有差異，還可能與患者的臨床特征密切相關。回顧性研究結果顯示，患者PS評分，基礎癌胚抗原(CEA)和糖鏈抗原19-9(CAl9-9)水平是預測PFS和OS的主要因素；淋巴結轉移狀況和腫瘤原發部位也是重要的預后因素，腫瘤原發部位位于空腸或回腸的患者OS可能要高于位于十二指腸患者。

　　3 分子靶向治療
　　分子靶向治療藥物目前正越來越多地走向臨床，逐步應用到很多類型腫瘤的治療‘1 7I。小腸癌生物學行為基礎研究報道不多，目前尚未見到分子靶向治療的臨床試驗研究報道。Overman等對54例不同分期的小腸癌患者的病理標本進行免疫組化檢測，發現細胞角蛋白20和7的表達在這些標本中不同，但是同源框轉錄因子尾型2(caudal type homeobox 2，CDX2)在70%的標本中都有表達；在這54例患者中，35%存在錯配修復蛋白的丟失；血管內皮生長因子-A(vascular endothelial growth factor-A，VEGF-A)和表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)在96%和71%的患者中表達，原癌基因人類表皮生長因子受體-2(human epidermal growth factorreceptor-2，HER-2)在1例患者中有表達，但是沒有人第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源的基因(phosphatase and tensin homolog deleted on chromo-some ten，PTEN)的表達，這提示了DNA錯配修復通路的突變在小腸癌中是很常見的，這一點也類似與大腸腺癌。小腸癌患者VEGF-A和EGFR的高表達，提示患有這種少見腫瘤的患者也許能從EGFR和血管內皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)的靶向治療中獲益。在很多類型的惡性腫瘤中，像乳腺癌、胃癌，HER-2高表達和擴增可作為治療靶點和預后預測指標。Chan等對49例原發性小腸癌的患者組織標本做了HER-2免疫組化和熒光原位雜交檢測，免疫組化結果顯示有47例患者(96%)HER-2表達陰性，只有2例患者的表達是1+，熒光原位雜交檢測結果顯示，49例患者中，沒有患者有HER-2基因擴增，這些結果表明小腸癌患者進行抗HER-2治療試驗意義不大。

　　4 結語
　　小腸癌是消化系統比較少見的腫瘤，通過回顧性小樣本結果分析可知，輔助化療有可能改善患者的DFS，但并不改善OS；對于年輕患者，腫瘤分期相對較晚，有區域淋巴結轉移，輔助化療可能獲益。由于小腸癌的生物學特性更類似于大腸癌，對于小腸癌姑息化療方案的選擇類似大腸癌，其中使用FOLFOX方案化療的患者0S要長于LV5FU2、FOLFIRI和LV5FU2P方案者。PS評分、基礎CEA和CAl9-9水平是預測PFS和OS的主要因素，這一點也與大腸癌相類似。對于小腸癌分子靶向治療尚處在探索中。（來源：國際腫瘤病學雜志2012年9月 第39卷 第9期 《小腸癌化療及分子靶向治療》吳婧婧 顧康生）

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