導讀：美國制藥巨頭默沙東（Merck & Co）在研PD-1免疫療法Keytruda近日在歐盟監管方面傳來喜訊，歐盟委員會（EC）已批準Keytruda（2mg/kg，每三周一次）用于晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的治療，具體為腫瘤PD-L1表達呈陽性且既往接受過至少一種化療方案的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者。攜帶EGFR或ALK陽性腫瘤突變的患者，在進行Keytruda治療之前應已接受獲批用于相應突變的療法治療。

　　在全球范圍內，肺癌是一種最常見也是最具挑戰性的癌癥類型。肺癌有2種主要類型：非小細胞肺癌（NSCLC）和小細胞肺癌，NSCLC約占所有肺癌病例的85%。高度晚期、轉移性（階段IV）肺癌的預后極差，5年相對生存率預計僅為2%。此次批準，將為歐洲的晚期肺癌群體提供一種重要的新治療選擇。Keytruda在既往接受治療（經治）的PD-L1陽性肺癌群體中所觀察到的生存獲益，使其成為一種新的個性化治療方案，將能夠通過生物標志物檢測來甄別出最有可能受益于Keytruda治療的患者群體。

　　此次批準，是基于關鍵性KEYNOTE-010研究的積極頂線數據。該研究是一項開放標簽、隨機、關鍵性II/III期臨床研究，在晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者中開展，首次采用基于PD-L1表達狀態的前瞻性測定方法，評估了Keytruda相對標準化療的潛力。研究數據顯示，在任意PD-L1表達水平的NSCLC患者中，與多西他賽化療相比，Keytruda顯著延長了總生存期（OS）。

　　KEYNOTE-010研究：

　　KEYNOTE-010研究涉及1034例表達PD-L1（腫瘤比例得分TPS≥1%）的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者。研究中，與多西他賽化療組（n=343）相比，FDA批準的Keytruda劑量組（2mg/kg，每三周一次，n=345）和一種實驗性劑量組（10mg/kg，每三周一次，n=346）具有相似的結果。PD-L1表達狀態采用安捷倫旗下Dako北美公司開發的免疫組織化學伴隨診斷試劑盒PD-L1 IHC 22C3 PharmDX進行評估。來自KEYNOTE-010研究的發現，是基于最終研究分析。中位隨訪時間為13.1個月（IQR，8.6個月-17.7個月）。

　　總生存（OS）數據：

　　在整個研究人群（所有PD-L1表達水平）中，與多西他賽化療組相比，Keytruda 2種劑量治療組總生存期（OS）均顯著延長。具體為，Keytruda 2mg/kg每三周一次劑量組OS提高29%（HR 0.71, P=0.0008; 95% CI, 0.58-0.88），中位OS為10.4個月（95% CI, 9.4-11.9）；10mg/ke每三周一次劑量組OS提高39%（HR 0.61, P<0.0001; 95% CI, 0.49-0.75），中位OS為12.7個月（95% CI, 10.0-17.3）；多西他賽治療組中位OS為8.5個月（95% CI, 7.5-9.8）。

　　在PD-L1表達水平較高（TPS≥50%）的患者中，Keytruda 2個劑量組均優越于多西他賽化療組。具體為，與多西他賽治療組相比，Keytruda 2mg/kg每三周一次劑量組OS提高46%（HR 0.54, P=0.0002; 95% CI, 0.38-0.77），中位OS為14.9個月（95% CI, 10.4-未達到）；10mg/ke每三周一次劑量組OS提高50%（HR 0.50, P<0.0001; 95% CI, 0.36-0.70），中位OS為17.3個月（95% CI, 11.8-未達到）；多西他賽治療組中位OS為8.2個月（95% CI, 6.4-10.7）。

　　無進展生存（PFS）數據：

　　在整個研究人群（所有PD-L1表達水平）中，與多西他賽化療組相比，Keytruda 2種劑量治療組無進展生存（PFS）均得到延長，但數據無統計學顯著差異（2mg/kg:HR 0.88 [95% CI, 0.74-1.05，P=0.07]；10 mg/kg:HR 0.79 [95% CI, 0.66-0.94，P=0.004]）。具體為，Keytruda 2mg/kg每三周一次劑量組中位PFS為3.9個月（95% CI, 3.1-4.1）；10mg/kg每三周一次劑量組中位PFS為4.0個月（95% CI, 2.7-4.3）；多西他賽治療組中位PFS為4.0個月（95% CI, 3.1-4.2）。

　　在PD-L1表達水平較高（TPS≥50%）的患者中，與多西他賽化療組相比，Keytruda 2種劑量治療組無進展生存期（PFS）均得到統計學意義的顯著延長（2mg/kg:HR 0.59 [95% CI, 0.44-0.78, P=0.0001]；10 mg/kg:HR 0.59 [95% CI, 0.45-0.78, P<0.0001]）。具體為，Keytruda 2mg/kg每三周一次劑量組中位PFS為5.0個月（95% CI, 4.0-6.5）；10mg/ke每三周一次劑量組中位PFS為5.2個月（95% CI, 4.1-8.1）；多西他賽治療組中位PFS為4.1個月（95% CI, 3.6-4.3）。

　　安全性數據：

　　在2799例晚期黑色素瘤和NSCLC患者中開展的相關研究（KEYNOTE-001、KEYNOTE-002、KEYNOTE-010）的安全性數據支持了歐盟批準Keytruda。這些研究中，Keytruda治療相關最常見的不良反應（＞10%）包括疲勞（24%）、皮疹（19%）、皮膚瘙癢（18%）、腹瀉（12%）、惡心（11%）、關節痛（10%）。大部分不良反應報告的嚴重程度為1級或2級。最嚴重的不良反應為免疫相關不良反應和嚴重的輸液相關反應。

　　PD-1/PD-L1免疫療法：

　　PD-1/PD-L1免疫療法是當前備受矚目的新一類抗癌免疫療法，旨在利用人體自身的免疫系統抵御癌癥，通過阻斷PD-1/PD-L1信號通路使癌細胞死亡，具有治療多種類型腫瘤的潛力。該領域的佼佼者包括百時美施貴寶、默沙東、羅氏、阿斯利康。目前，各大巨頭正在火速推進各自的臨床項目，調查單藥療法和組合療法用于多種癌癥的治療，以徹底發掘該類藥物的最大臨床潛力。（來源生物谷，推薦閱讀：Merck''s KEYTRUDA (pembrolizumab) Approved by the European Commission for Patients with Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) Whose Tumors Express PD-L1）

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