導(dǎo)讀：肺癌患者的5年存活率與30年前相比有了很大提高，這與現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)的發(fā)展和進(jìn)步有密切的關(guān)系。先進(jìn)儀器，使肺癌可以早檢查，早治療。與此同時(shí)，藥學(xué)水平也在不斷的提高，治療肺癌的多種分子靶向藥相繼問(wèn)世。靶向治療相比傳統(tǒng)治療作用更準(zhǔn)確，副作用更小，使得抗癌而不破壞機(jī)體免疫不再是空想。靶向治療已產(chǎn)生巨大的影響，我們期望我國(guó)能充分運(yùn)用中西醫(yī)療法的優(yōu)勢(shì)，為人類(lèi)最終能攻克癌癥出一份力量。

    編者按 最早獲準(zhǔn)用于治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的靶向藥物吉非替尼（易瑞沙）在中國(guó)上市已來(lái)，已度過(guò)了4年的崢嶸歲月。2009年2月28日，阿斯利康制藥公司舉辦的易瑞沙4周年慶典暨靶向治療高峰會(huì)議在廣州隆重召開(kāi)，近400位肺癌領(lǐng)域的專(zhuān)家參會(huì)。會(huì)議由中華醫(yī)學(xué)會(huì)會(huì)長(zhǎng)鐘南山教授致開(kāi)幕辭，孫燕教授和管忠震教授也通過(guò)視頻為易瑞沙的4周歲“生日”傳遞了祝福和期望。在當(dāng)前靶向治療時(shí)代全面到來(lái)之際，多位國(guó)內(nèi)外著名肺癌專(zhuān)家在會(huì)上對(duì)吉非替尼等靶向藥物的應(yīng)用進(jìn)行了廣泛而深入的討論。本文謹(jǐn)摘選會(huì)議部分精彩內(nèi)容與讀者共享。
    
    圖1 IPASS研究中不同EGFR突變狀態(tài)者的PFS
   
    圖2 WJTOG0203預(yù)設(shè)腺癌亞組的OS
   
    表 ISEL和 BR.21研究顯示EGFR-TKI二線治療存在優(yōu)勢(shì)人群
    1 靶向時(shí)代的晚期NSCLC一線治療
    IPASS研究的主持者、香港中文大學(xué)的莫樹(shù)錦（Tony Mok）教授回顧了晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）一線治療的發(fā)展歷程。自上世紀(jì)90年代中期以來(lái)，NSCLC的一線治療獲得了巨大的進(jìn)步，如今IPASS研究中最新的無(wú)進(jìn)展生存（PFS）數(shù)值已經(jīng)與1995年單純化療取得的總生存（OS）相近。隨著IPASS、FLEX和JMDB等研究的公布，NSCLC的一線治療選擇在短短數(shù)年內(nèi)，即已獲得了極大的豐富。
    NSCLC的一線治療歷程中，2005年發(fā)表的ECOG4599研究具有劃時(shí)代的意義：含鉑雙藥一線化療加用貝伐單抗后，晚期NSCLC的OS首次突破12個(gè)月，揭開(kāi)了肺癌靶向一線治療時(shí)代的序幕。然而，不適于使用貝伐單抗的條件較多，老年患者、鱗癌患者、有咯血或腦轉(zhuǎn)移者使用該藥有較高的風(fēng)險(xiǎn)。在AVAiL研究中貝伐單抗未顯著延長(zhǎng)OS的原因也待闡明。
    隨著吉非替尼等表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）在肺癌二、三線治療中取得突破，其應(yīng)用也開(kāi)始向一線治療擴(kuò)展。然而最初幾年中，以EGFR-TKI聯(lián)合一線化療方案進(jìn)行的INTACT和TRIBUTE等研究均未顯示生存益處，使得腫瘤學(xué)界轉(zhuǎn)而尋找一線靶向治療的優(yōu)勢(shì)人群。近年來(lái)越來(lái)越多的研究證實(shí)，EGFR的突變狀態(tài)是決定EGFR-TKI一線療效的關(guān)鍵因素，腺癌、不吸煙、女性和亞裔等群體具有更高的EGFR突變率，是EGFR-TKI一線治療的優(yōu)勢(shì)人群。
    2008年，IPASS研究的公布標(biāo)志著吉非替尼為NSCLC的一線治療掀開(kāi)了嶄新的一頁(yè)：不吸煙的亞裔腺癌患者群體中，與紫杉醇+卡鉑（PC）化療相比，吉非替尼單藥一線治療可將晚期NSCLC患者的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)顯著降低26%，且在大幅度降低血液學(xué)不良反應(yīng)的同時(shí)顯著改善生活質(zhì)量；分層分析顯示，EGFR突變狀態(tài)決定了吉非替尼的一線療效：突變陽(yáng)性者使用吉非替尼的客觀緩解率（ORR）高達(dá)71%，顯著高于PC化療的47%（P<0.0001），疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)下降52%，而突變陰性者的PFS和ORR則顯著遜于PC化療（圖1）。我們對(duì)IPASS的患者群體根據(jù)人口學(xué)和臨床特征進(jìn)行了分層分析，各亞組的EGFR突變率高達(dá)47%～69%，提示這一群體（不吸煙或輕度吸煙、亞裔、腺癌）代表了EGFR-TKI治療的優(yōu)勢(shì)人群。
    鑒于一線治療中PFS可較OS更及時(shí)地反映新療法的治療優(yōu)勢(shì)，并且不受后續(xù)治療不平衡帶來(lái)的研究偏倚影響，目前PFS已在多個(gè)腫瘤領(lǐng)域中成為可接受的研究終點(diǎn)。IPASS延長(zhǎng)了EGFR突變者的PFS，這一結(jié)果有可能改變晚期NSCLC的一線治療框架。
    莫樹(shù)錦教授總結(jié)：IPASS研究中，吉非替尼較化療顯著延長(zhǎng)EGFR基因突變者的PFS，同時(shí)亦明顯改善了安全性和患者生活質(zhì)量，有望成為EGFR突變陽(yáng)性患者一線治療的新標(biāo)準(zhǔn)；在突變狀態(tài)不明時(shí)，根據(jù)人口學(xué)和臨床特征對(duì)優(yōu)勢(shì)人群使用EGFR-TKI進(jìn)行一線治療也有較高的獲益概率。而對(duì)于EGFR野生型或臨床特征不屬優(yōu)勢(shì)人群者，使用EGFR-TKI作維持治療、與化療序貫、以抗EGFR單抗聯(lián)合化療等一線治療模式也獲得了一定的成效。未來(lái)個(gè)體化治療將有望為各種不同特征的NSCLC患者確立一線治療的標(biāo)準(zhǔn)。
    2 晚期NSCLC二線治療：溫故知新
    中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院的儲(chǔ)大同教授回顧NSCLC二線治療的發(fā)展歷程，總結(jié)了吉非替尼在二線治療中的價(jià)值和地位。2000年發(fā)表的TAX317和TAX320研究確立了多西他賽作為二線標(biāo)準(zhǔn)治療的地位。2004年JMEI研究證實(shí)培美曲塞與多西他賽二線治療生存期相當(dāng)且安全性較好，成為二線化療的另一選擇。
    自吉非替尼用于NSCLC治療以來(lái)，在二線化療領(lǐng)域相繼實(shí)施了SIGN、V-15-32、INTEREST和ISTANA等臨床研究，與多西他賽標(biāo)準(zhǔn)二線化療進(jìn)行比較。其中在東方人群進(jìn)行的V-15-32與ISTANA研究顯示，吉非替尼的緩解率（RR）顯著高于多西他賽；PFS方面雖然兩藥中位值相當(dāng)，但吉非替尼治療6～8個(gè)月后的PFS率似有占優(yōu)的傾向。然而，因?yàn)閂-15-32和ISTANA研究在后續(xù)治療方面不均衡，吉非替尼并未較多西他賽顯示出生存優(yōu)勢(shì)。
    INTEREST研究則與上述兩項(xiàng)不同，兩組的后續(xù)治療保持了平衡。盡管該研究并非在EGFR-TKI的優(yōu)勢(shì)人群中進(jìn)行（亞裔患者僅20%），但在符合方案的患者中，吉非替尼和多西他賽的OS風(fēng)險(xiǎn)比（HR）最終達(dá)到了非劣效性假設(shè)的檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，首次在靶向治療與標(biāo)準(zhǔn)二線化療中直接建立了等效關(guān)系。此外，INTEREST研究中吉非替尼組的生活質(zhì)量也顯著高于多西他賽組。在已發(fā)表的研究中，這也是迄今唯一一項(xiàng)直接在肺癌患者中比較靶向藥物與化療療效的全球性Ⅲ期臨床研究。
    鑒于EGFR-TKI曾在安慰劑對(duì)照研究中顯示出二線靶向治療可能具有優(yōu)勢(shì)人群（女性、腺癌、非吸煙者），研究者對(duì)INTEREST的數(shù)據(jù)按種族、性別、吸煙史、病理類(lèi)型等因素進(jìn)行了分層分析，但各亞組中吉非替尼與多西他賽的OS幾乎均無(wú)顯著差異，二者的等效關(guān)系具有普遍性，這一點(diǎn)在V-15-32研究的亞組分析中也得到了印證。
    儲(chǔ)大同教授總結(jié)：多西他賽最早確立了晚期NSCLC的二線治療標(biāo)準(zhǔn)；吉非替尼是目前第一個(gè)也是唯一一個(gè)在頭對(duì)頭研究中確立與二線標(biāo)準(zhǔn)化療等效的靶向藥物，并在安全性、方便性和生活質(zhì)量方面相對(duì)化療具有優(yōu)勢(shì)。在各類(lèi)患者群體中，吉非替尼均可獲得與標(biāo)準(zhǔn)化療相似的療效，而女性、腺癌、非吸煙患者無(wú)論使用吉非替尼或標(biāo)準(zhǔn)化療進(jìn)行二線治療，其預(yù)后均優(yōu)于男性、非腺癌和吸煙患者。生物標(biāo)志物與吉非替尼二線療效的關(guān)系值得在未來(lái)加以探討。
    3 晚期NSCLC維持治療選擇之辨析
    中山大學(xué)腫瘤中心的張力教授對(duì)NSCLC維持治療的各種選擇進(jìn)行了辨析。傳統(tǒng)的晚期NSCLC治療沿襲著“一線治療-等待疾病進(jìn)展-二、三線治療”模式進(jìn)行。為進(jìn)一步提高療效和生存期，醫(yī)學(xué)界提出了維持治療的概念，即在一線治療結(jié)束后不待疾病進(jìn)展即持續(xù)進(jìn)行進(jìn)一步治療。
    維持治療的策略之一是延長(zhǎng)標(biāo)準(zhǔn)的含鉑雙藥化療療程。然而近年來(lái)以各種化療方案進(jìn)行的研究顯示，在一線標(biāo)準(zhǔn)化療的4周期之外再增加額外的周期數(shù)，RR和生存期并無(wú)確切的改善，而不良反應(yīng)顯著增加，表明這一思路并不可行。
    策略之二是延續(xù)使用一線有效的藥物之一，直至疾病進(jìn)展或不能耐受。此模式已有數(shù)項(xiàng)研究見(jiàn)于報(bào)道，但仍然令人遺憾的是，一線單藥維持化療僅僅延長(zhǎng)了PFS，而OS沒(méi)有顯著改善，且不良反應(yīng)有所增加，并可能影響患者生活質(zhì)量。因此這也不是十分合理的治療選擇。
    策略之三為提前應(yīng)用二線藥物。2007年，有研究者報(bào)道了多西他賽提前（疾病進(jìn)展前進(jìn)行維持治療）與延遲（疾病進(jìn)展后進(jìn)行二線治療）應(yīng)用的對(duì)照研究；2008年報(bào)道的JMEN研究則在一線化療后以培美曲塞進(jìn)行維持治療。這兩項(xiàng)研究中，PFS均有顯著延長(zhǎng)，而患者總體并無(wú)OS改善（培美曲塞僅顯著延長(zhǎng)了非鱗癌患者的OS），此外不良反應(yīng)有所增加。
    在嘗試以上三種策略的同時(shí)，腫瘤學(xué)界將目光轉(zhuǎn)向耐受性較好、無(wú)累積毒性的EGFR-TKI。使用吉非替尼進(jìn)行的WJTOG0203、EORTC08021以及使用厄洛替尼進(jìn)行的SATURN和FAST-ACT等研究對(duì)此方向進(jìn)行了探討。
    在日本進(jìn)行的WJTOG0203研究共納入近600例初治患者，隨機(jī)給予單純6周期化療或3周期化療后以吉非替尼進(jìn)行維持治療，直至疾病進(jìn)展。2008年公布的數(shù)據(jù)顯示，吉非替尼維持治療較僅進(jìn)行化療顯著改善了PFS和腺癌亞組的OS（圖2）；血液學(xué)不良反應(yīng)在序貫治療組有所下降，在吉非替尼治療期間，患者耐受性良好。EORTC08021是歐洲一項(xiàng)比較吉非替尼與安慰劑用于一線后無(wú)進(jìn)展患者的維持治療研究。目前該研究正在進(jìn)行中。此外，我國(guó)王孟昭等進(jìn)行的回顧性研究中，吉非替尼用于維持治療較二線治療顯著延長(zhǎng)了OS和PFS。
    Ⅱ期臨床研究FAST-ACT使用化療+厄洛替尼周期內(nèi)序貫+厄洛替尼維持的方案進(jìn)行，顯示此方案可較化療顯著延長(zhǎng)PFS。其中維持期的治療可能對(duì)PFS延長(zhǎng)貢獻(xiàn)更大。以PFS為主要終點(diǎn)的SATURN研究也將于今年發(fā)布數(shù)據(jù)。
    目前以EGFR-TKI進(jìn)行維持治療的最新研究INFORM已在我國(guó)26家腫瘤中心全面展開(kāi)，該研究在一線治療后無(wú)進(jìn)展的患者中進(jìn)行，分別給予吉非替尼或安慰劑進(jìn)行隨機(jī)雙盲研究。所有患者均需提供血液或腫瘤樣本供檢測(cè)EGFR突變狀態(tài)。該研究有望提供中國(guó)患者使用吉非替尼進(jìn)行維持治療的個(gè)體化療效數(shù)據(jù)，其結(jié)果令人期待。
    張力教授總結(jié)：目前晚期NSCLC維持治療是研究的熱點(diǎn)，但目前該模式延長(zhǎng)生存的作用尚不確切。某些維持化療方案可能延緩腫瘤進(jìn)展，帶來(lái)臨床獲益；而EGFR-TKI由于耐受性好、給藥方便且具有與細(xì)胞毒藥物不同的作用機(jī)制，可能是更合適的維持治療治療選擇。部分臨床研究已顯示EGFR-TKI維持治療可延長(zhǎng)PFS，未來(lái)更多前瞻性研究有望提供更豐富的個(gè)體化治療信息。
    4 EGFR-TKI的爭(zhēng)論與共識(shí)
    上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院的陸舜教授對(duì)EGFR-TKI應(yīng)用領(lǐng)域中的若干問(wèn)題進(jìn)行了回顧和總結(jié)。作為第一種獲準(zhǔn)進(jìn)入臨床的EGFR-TKI，吉非替尼開(kāi)創(chuàng)了肺癌靶向治療的新紀(jì)元，IPASS、INTEREST研究等更為我國(guó)腫瘤學(xué)界在世界范圍內(nèi)提供了展現(xiàn)水平的舞臺(tái)。吉非替尼是否對(duì)亞裔患者更有效？答案是肯定的。2003年的IDEAL-1研究就已證實(shí)，在日本患者中吉非替尼的ORR和疾病控制率（DCR）分別高達(dá)28%和70%左右，較研究總體的ORR和DCR（分別為18%和50%）有了相當(dāng)大的提高。二線患者中進(jìn)行的ISEL、INTEREST、V-15-32、ISTANA和中國(guó)注冊(cè)研究均顯示，吉非替尼在亞裔患者中可獲得較優(yōu)的RR、PFS和OS。
    EGFR-TKI與標(biāo)準(zhǔn)化療是否可以同期聯(lián)用？迄今為止，以?xún)煞NEGFR-TKI分別與一線含鉑化療聯(lián)用的研究均未顯示生存獲益，而與二線化療聯(lián)用則未經(jīng)充分研究。
    初治患者應(yīng)用EGFR-TKI前是否應(yīng)當(dāng)檢測(cè)生物標(biāo)志物？IPASS研究在不同EGFR突變狀態(tài)的患者中獲得了截然相反的結(jié)果：突變陽(yáng)性者應(yīng)用吉非替尼可較一線化療顯著改善PFS和RR，而突變陰性者則恰恰相反。IPASS研究揭示，臨床特征背后隱藏的基因?qū)W基礎(chǔ)與EGFR-TKI療效間具有密切關(guān)聯(lián)，這是該研究作出的一大貢獻(xiàn)，晚期NSCLC的一線治療策略也將因之改變。EGFR突變、野生型KRAS預(yù)示從EGFR-TKI治療中獲益更多。然而，即使在IPASS研究的高EGFR突變率人群中，EGFR-TKI組的OS也未較化療有顯著延長(zhǎng)，提示初治患者的EGFR突變狀態(tài)尚不能預(yù)測(cè)OS。
    在經(jīng)治患者中，EGFR突變狀態(tài)對(duì)患者療效的預(yù)測(cè)價(jià)值不如在初治患者中肯定，因此經(jīng)治患者的治療策略不依賴(lài)于EGFR突變狀態(tài)。
    與抗EGFR單抗不同的是，吉非替尼發(fā)揮療效似乎不依賴(lài)于EGFR蛋白的表達(dá)或基因擴(kuò)增。除EGFR基因突變以外，吉非替尼是否還有別的靶點(diǎn)？是否存在能預(yù)測(cè)一線治療OS的因素？這些問(wèn)題還有待在未來(lái)進(jìn)一步深入研究。
    5 基于臨床特征為二線靶向治療選擇患者
    上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院的韓寶惠教授論述了根據(jù)臨床特征為二線靶向治療選擇患者的原則。早期的二線治療研究ISEL和BR.21發(fā)現(xiàn)，具有某些特征者是EGFR-TKI的優(yōu)勢(shì)人群（表），然而INTEREST研究中各特征亞組中，吉非替尼療效均與化療相近。那么如何理解“靶向優(yōu)勢(shì)人群”的存在？
    ISEL比較吉非替尼與安慰劑，而INTEREST則比較吉非替尼與標(biāo)準(zhǔn)化療藥。靶向藥物相對(duì)于安慰劑確實(shí)存在優(yōu)勢(shì)人群，只是這一人群同時(shí)也是化療的優(yōu)勢(shì)人群。
    臨床實(shí)踐中，大多數(shù)患者無(wú)法提供腫瘤組織供檢測(cè)。這就促使我們尋找臨床特征與EGFR突變率之間的關(guān)系。
    ISEL研究的生物標(biāo)志物分析中，腺癌、不吸煙、亞裔和女性患者的EGFR突變率分別顯著高于鱗癌、吸煙、非亞裔和男性；IPASS研究顯示，不吸煙或少吸煙的腺癌患者中，EGFR突變的發(fā)生率可高達(dá)60%左右,而其中男性患者的突變率也有近50%，在無(wú)法檢測(cè)基因的情況下可通過(guò)腺癌、不吸煙、亞裔三項(xiàng)臨床特征來(lái)選擇一線適用靶向治療的患者。應(yīng)當(dāng)指出，INTEREST研究中，無(wú)論EGFR突變狀態(tài)如何，使用吉非替尼的OS均與化療相當(dāng)，因此實(shí)際上吉非替尼可為幾乎所有二線患者帶來(lái)不亞于化療的生存獲益。
    6 EGFR突變檢測(cè)：在探索中前行
    大會(huì)上，廣州醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院的徐軍教授、北京腫瘤醫(yī)院的趙軍醫(yī)師和阿斯利康中國(guó)創(chuàng)新中心的專(zhuān)家分別介紹了EGFR基因突變的不同檢測(cè)方法及臨床應(yīng)用價(jià)值。在現(xiàn)有的技術(shù)中，以ARMS試劑盒檢測(cè)腫瘤標(biāo)本中提取的DNA是最敏感且最可靠的方法。IPASS研究即采用了這種方法。然而，腫瘤標(biāo)本的獲取是目前臨床上進(jìn)行檢測(cè)的一大障礙。從其他標(biāo)本來(lái)源（如血液循環(huán)中的腫瘤細(xì)胞）檢測(cè)基因突變的標(biāo)準(zhǔn)方法學(xué)尚未確立，因此需要不斷完善其方法并在前瞻性研究中驗(yàn)證其對(duì)TKI臨床療效預(yù)測(cè)的價(jià)值。
    結(jié)語(yǔ)
    2008：不平凡的一年
    “2008年發(fā)生了些什么？”廣東省人民醫(yī)院的吳一龍教授用這句意味深長(zhǎng)的提問(wèn)開(kāi)始了總結(jié)發(fā)言。這一年中，有太多不平凡的事件在改變著NSCLC的治療學(xué)框架：一線的IPASS研究和二線的INTEREST研究及其深入的亞組分析讓我們重新審視EGFR-TKI與化療的療效差別；培美曲塞的JMEN研究在維持化療領(lǐng)域中初戰(zhàn)告捷……上述研究為我們提供的重要信息是：以EGFR-TKI作一線治療應(yīng)選擇EGFR突變者，突變狀態(tài)未知時(shí)，是否以不吸煙或少吸煙的腺癌患者作為選擇標(biāo)準(zhǔn)值得探討；二線靶向治療的療效在各種人群中均不亞于標(biāo)準(zhǔn)化療且耐受性更好；維持治療也可能帶來(lái)延緩疾病進(jìn)展的獲益。
    總之，2008年以后，我們?cè)谕砥贜SCLC治療各階段、各模式中的選擇均有了很大的豐富。正確解讀臨床數(shù)據(jù)，根據(jù)患者特征合理應(yīng)用各種治療方案，方能最大程度地造福晚期NSCLC患者。
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