導讀：肺癌患者的5年存活率與30年前相比有了很大提高，這與現代腫瘤醫學的發展和進步有密切的關系。先進儀器，使肺癌可以早檢查，早治療。與此同時，藥學水平也在不斷的提高，治療肺癌的多種分子靶向藥相繼問世。靶向治療相比傳統治療作用更準確，副作用更小，使得抗癌而不破壞機體免疫不再是空想。靶向治療已產生巨大的影響，我們期望我國能充分運用中西醫療法的優勢，為人類最終能攻克癌癥出一份力量。

研究進展——肺癌
   
晚期非小細胞肺癌靶向治療研究進展 
王俊杰　北京大學第三醫院腫瘤中心
編者按：肺癌是我國發病率和死亡率最高的腫瘤之一，其中以非小細胞肺癌（NSCLC） 最常見。目前晚期NSCLC無論是化療還是放療，療效均不滿意。靶向治療是近年興起的新的治療手段，以表皮生長因子受體（EGFR，HER-1，erbB1）和血管內皮生長因子（VEGF）為靶點的靶向治療有望改善NSCLC患者的臨床預后。
表皮生長因子受體抑制劑
1.Gefitinib
Gefitinib（吉非替尼）是Her-1/EGFR酪氨酸激酶的可逆性抑制劑，也是第一種用于治療對多西紫杉醇和含鉑化療耐藥的難治性NSCLC的酪氨酸激酶抑制劑。IDEAL-1和IDEAL-2試驗研究證明，反應率為10%～19%，奠定了它作為NSCLC三線用藥的地位。但INTACT-1和INTACT-2研究中吉非替尼聯合化療與單純化療相比，并無生存優勢。INTACT-1的化療方案為順鉑＋吉西他賓，INTACT-2的化療方案為卡鉑＋紫杉醇。一項隨機和安慰劑對照的臨床研究比較了吉非替尼和姑息治療晚期NSCLC的療效，結果吉非替尼反應率僅8.2%，與姑息治療組相比無生存優勢，亞組分析中腺癌患者亦無優勢。
IDEAL-1 的一項亞組分析顯示，鱗癌EGFR的表達水平更高，但腺癌患者似乎對吉非替尼的反應更好。吉非替尼對多數患者無效，而對少數患者卻有奇效。Lynch等研究顯示，對吉非替尼有反應的患者大多伴有常染色體EGFR基因酪氨酸激酶域的變異，而對吉非替尼無反應者均無此變異。近期一些研究提示不同的突變位點對藥物反應率的影響也不同，相關研究正在進行中。
2.Erlotinib
依據BR-21研究結果，2004年11月美國FDA批準Erlotinib（埃羅替尼）作為晚期NSCLC的二線和三線治療藥物。BR-21研究納入731例患者，根據2:1比例隨機接受埃羅替尼和安慰劑作為二線或三線治療，結果埃羅替尼組的中位生存期為6.7個月，而安慰劑組只有4.7個月（P=0.001）。亞組分析顯示，女性、不吸煙者、腺癌和亞洲裔患者對埃羅替尼的反應率高。Perez-Soler等也得到了類似的結果。
兩項Ⅲ期大規模臨床試驗比較了含鉑化療方案±埃羅替尼的療效。與吉非替尼類似，埃羅替尼組也沒有獲得陽性結果。TRIBUTE研究提示，不吸煙者接受埃羅替尼+化療，生存率改善似乎更加明顯。目前正在進行一項隨機的CALGB研究，評估肺腺癌患者接受化療±埃羅替尼的療效。
Tsao等研究了埃羅替尼治療NSCLC臨床結果的預測因子。與吉非替尼不同，埃羅替尼的反應率與EGFR變異無關，而是與EGFR的基因表達和拷貝數量增加相關，但這三種因素均不影響生存率。兩種藥物與化療合用時得到的臨床結果都是陰性的，提示這類藥物與傳統化療藥物合用或許在理論上就是錯誤的。
3.Cetuximab
Cetuximab（西妥昔單抗）是一種人鼠嵌合型單克隆IgG抗體，可以競爭性抑制EGFR激酶的活性。
西妥昔單抗治療結腸癌的效果已經得到廣泛的認可，而對NSCLC的治療效果尚不明確。根據目前進行的Ⅱ期臨床研究，尚不能確定西妥昔單抗單藥治療NSCLC的療效。而很多西妥昔單抗聯合化療的研究得到了令人振奮的結果。西妥昔單抗與不同的含鉑化療方案聯合治療晚期NSCLC的反應率均達到25%左右。目前正在進行隨機試驗，以明確西妥昔單抗在治療晚期NSCLC中的地位。
體外試驗證明，西妥昔單抗和小分子酪氨酸激酶抑制劑有協同作用，可以更加顯著地抑制腫瘤細胞生長。最近邁阿密報道了2例接受西妥昔單抗序貫吉非替尼治療的患者，療效令人震驚。這一現象提示我們需要更加深入地研究這些藥物的作用機理，以及它們對EGFR的影響。
其他酪氨酸激酶抑制劑以及其他單克隆抗體聯合細胞毒化療藥物治療難治、復發NSCLC的研究也正在進行當中。主要不良反應為腹瀉和皮疹。目前的研究只報告了初步結果。
血管內皮生長因子抑制劑
血管內皮生長因子（VEGF）是影響血管生成和提高血管通透性的重要因子。很多實體瘤包括乳腺、肺、胃腸道、前列腺、卵巢和腎癌均能分泌VEGF，使之成為非常有前景的抑制腫瘤生長和遠處轉移的藥物治療靶點。VEGF抑制劑可以分成兩大類：單克隆抗體和酪氨酸激酶抑制劑。
1.Bevacizumab
Bevacizumab（貝伐單抗）是一種重組人源化單克隆抗體，可以抑制VEGFs與受體酪氨酸激酶結合。長期以來，人們認為VEGF抑制劑可以阻止新生血管生成或者破壞腫瘤的血管結構，從而抑制腫瘤生長。但各種證據表明，VEGF抑制劑可能主要破壞不成熟和無功能的血管，因為這些血管必須依賴VEGF生存，這種現象叫做“血管修剪”。另外，VEGF抑制劑能夠改變殘余血管的表型，使它們通透性降低和機化程度增加，這種現象叫做“正常化”。“正常化”可以增加血管運載細胞毒化療藥物。貝伐單抗聯合化療治療轉移性結腸癌，第一次確切證明了抗血管生成在腫瘤生長和播散中的作用，從而奠定了VEGF抑制劑，尤其是貝伐單抗在惡性腫瘤治療中的地位。
ECOG進行了一項隨機研究，比較含鉑化療±貝伐單抗的療效差異。貝伐單抗聯合含鉑化療（紫杉醇+卡鉑）顯著改善了總生存率（30%）和無進展生存率（61%）。聯合治療組的中位生存時間12.5個月，而標準化療的中位生存期為10.2個月。雖然研究中沒有包括鱗癌和腦轉移患者，但該研究是20世紀80年代以來證實化療優于姑息治療后，第一次證明通過化療+靶向藥物能夠改善某一亞組晚期肺癌的預后。貝伐單抗的不良反應為高血壓、蛋白尿和出血。ECOG研究中排除了鱗癌和腦轉移癌，但仍有5例患者死亡與咳血相關。這些研究結果尚不能推廣至所有晚期肺癌，尤其是鱗癌。因為鱗癌容易發生壞死和空洞，而且腫塊部位往往鄰近大血管，化療聯合貝伐單抗明顯增加出血的危險。
2.VEGF-酪氨酸激酶抑制劑
VEGF-酪氨酸激酶抑制劑（VEGF-TKIs）能夠抑制配體與VEGF受體結合，從而抑制下游的信號傳導路徑。Sunitinib是一種多靶點酪氨酸激酶抑制劑，治療腎癌的效果很好。目前正在進行Sunitinib治療NSCLC的Ⅱ期臨床研究。
其他靶向治療藥物
1.Bortezomib
正在進行的一項Ⅱ期隨機臨床試驗比較了Bortezomib±多西紫杉醇二線治療NSCLC的療效。中期結果分析顯示，單用Bortezomib的有效率為10%，聯合組總反應率達15.6%。聯合組中位進展時間從6.1周延長到12.3周。這項研究的最終結果可能確立Bortezomib在NSCLC治療中的地位。
2.Bexarotene
Bexarotene（貝沙羅汀）是維甲酸類似物，通過競爭性地與維甲酸X受體（RXR）結合，調節細胞增生、發育和分化。一項Ⅱ期臨床試驗采用貝沙羅汀與順鉑和長春瑞賓聯合治療NSCLC，結果25%患者對治療有部分反應，50%無疾病進展，未發生嚴重毒性反應。然而，與吉非替尼和埃羅替尼類似，貝沙羅汀與化療藥合用時并不增加生存獲益。兩項大規模Ⅲ期臨床試驗，SPIRIT-Ⅰ和SPIRIT-Ⅱ研究貝沙羅汀與含鉑化療方案（卡鉑+紫杉醇，順鉑+長春瑞賓）聯合使用治療NSCLC的療效，均未獲得陽性結果。
3.Trastuzumab
Trastuzumab（曲妥珠單抗）是一種人源化抗HER2/neu單克隆抗體，與腫瘤細胞的HER2/neu 高度特異性結合，阻斷細胞內生長信號的傳導，抑制腫瘤細胞生長，并誘導體內NK細胞和巨噬細胞攻擊腫瘤細胞。一項Ⅱ期隨機臨床試驗比較化療±曲妥珠單抗治療ⅢB/Ⅳ期HER2/neu陽性的NSCLC，結果曲妥珠單抗不加重化療的毒副反應，但也不提高化療的療效。亞組分析顯示HER-2/neu過度表達（+++）患者的反應較好。需要進一步Ⅲ期試驗證實曲妥珠單抗對晚期NSCLC患者的作用，但試驗難度很大，因為NSCLC中HER2/neu過表達的患者很少。
靶向治療發展方向
除貝伐單抗外，其他靶向藥物在NSCLC常規治療中的地位尚未確立。顯然，我們還不清楚如何合理的使用這些藥物，需要進一步證實靶向藥物與化療聯合同步，序貫使用是否可行。各項臨床研究的結果迥異，非選擇的患者群體在臨床研究中并不能從靶向治療中獲益，提示適應證和分子個體化檢查對治療結果影響至關重要。隨著臨床檢測的技術發展和病理分型的細化，結合各項大規模臨床研究的亞組分析結果，應該根據不同的臨床資料、病理分型、預后因素和治療預測指標接受更加明確的個體化治療。
參考文獻（略）

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