導(dǎo)讀：肺癌患者的5年存活率與30年前相比有了很大提高，這與現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)的發(fā)展和進(jìn)步有密切的關(guān)系。先進(jìn)儀器，使肺癌可以早檢查，早治療。與此同時(shí)，藥學(xué)水平也在不斷的提高，治療肺癌的多種分子靶向藥相繼問世。靶向治療相比傳統(tǒng)治療作用更準(zhǔn)確，副作用更小，使得抗癌而不破壞機(jī)體免疫不再是空想。靶向治療已產(chǎn)生巨大的影響，我們期望我國能充分運(yùn)用中西醫(yī)療法的優(yōu)勢，為人類最終能攻克癌癥出一份力量。

腫瘤生物免疫治療——研究進(jìn)展
 
肺癌化療藥物與方案的新進(jìn)展
作者：李龍蕓　北京協(xié)和醫(yī)院 2007-6-22
近年來，肺癌發(fā)病率在多數(shù)國家呈明顯增高趨勢，在我國許多大城市甚至高居惡性腫瘤死亡率的首位。全世界每年新增約135萬例肺癌患者，約110萬人死于此病，不論男、女，肺癌均為腫瘤致死原因首位。至2025年,我國每年死于肺癌者可能高達(dá)100萬人以上。非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中，只有24%的患者在診斷時(shí)臨床分期為1期，大多數(shù)患者診斷時(shí)已為3~4期。而臨床分期與患者的預(yù)后直接相關(guān)，3~4期患者的5年存活率不足10%。
非小細(xì)胞肺癌的化療
目前對于術(shù)前新輔助化療仍有爭論。但研究表明，經(jīng)過術(shù)前新輔助化療，ⅢA（N2）5年生存率由15%提高到30%；提高了ⅢA腫瘤切除率；消除了微小轉(zhuǎn)移灶。學(xué)術(shù)界對術(shù)后輔助化療已達(dá)成共識，對于患者應(yīng)權(quán)衡化療的利弊。如美國東部腫瘤協(xié)作組體能分級（ECOG）為0~1，側(cè)ⅠB～ⅢA術(shù)后輔助化療為標(biāo)準(zhǔn)治療。肺泡細(xì)胞癌、術(shù)后數(shù)周內(nèi)不能恢復(fù)健康、不能耐受含鉑方案、右全肺切除、高齡患者和有多種合并癥的患者，術(shù)后輔助化療宜慎重。研究表明，術(shù)后輔助治療是安全的，能顯著增加存活時(shí)間；化療后副反應(yīng)不大；有關(guān)毒性的死亡率為0.8%，出現(xiàn)3~4度神經(jīng)毒性的機(jī)率為2%。
ERCCI為DNA修復(fù)時(shí)的切割酶，對于免疫組化ERCCI陰性者，輔助化療應(yīng)用順鉑方案將獲益。RRMI為核糖核苷酸還原酶調(diào)節(jié)劑，參與DNA的合成修復(fù)，其過表達(dá)將降低DNA合成和修復(fù)功能，并降低腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移。RT-PCR 基因檢測，若RRMI表達(dá)，則預(yù)示卡鉑+健擇為主的方案有效率低。B-tubulin可預(yù)測紫杉醇療效，高表達(dá)效差。
據(jù)報(bào)道，手術(shù)后加UFT化療（UFT 400mg/d×1年），化療后第8年UFT組74%患者存活，而單純手術(shù)組57%患者存活，兩組有顯著差異。ⅠA不需術(shù)后輔助化療。
Morere報(bào)告，局限性晚期NSCLC患者在同步放療后顯著提高生存率，ⅢA和ⅢB患者從紫杉醇（TAX）/卡鉑（CBP）聯(lián)合放化療中獲益。鞏固化療不適用于很晚期的患者。
總之，化療仍是晚期 NSCLC首選的治療手段（姑息性化療）。化療可以增加 NSCLC 的生存期。一項(xiàng)國際多中心的研究（17中心）顯示，聯(lián)合化療優(yōu)于最佳支持治療（BSC），聯(lián)合化療優(yōu)于單藥化療，生存時(shí)間與 Cisplatin劑量強(qiáng)度有關(guān)。聯(lián)合化療方案常用的有：Cisplatin Navelbine；Cisplatin- Gemcitabine；Cisplatin–Taxotere；Carboplatin –Taxol；Cisplatin– Taxol等。
研究發(fā)現(xiàn)兩藥聯(lián)合比三藥聯(lián)合更好。聯(lián)合化療中以鉑為基礎(chǔ)，順鉑可能效果更好，但卡鉑可能更方便、毒性更小。應(yīng)根據(jù)患者的具體情況來選擇。聯(lián)合化療推薦四個(gè)周期。
 
關(guān)于老年NSCLC的治療應(yīng)如何選擇，一般而言，晚期老年患者如生活狀態(tài)好，化療可獲得與年輕人相似的療效和益處。PS2的NSCLC患者也可以通過化療可獲益。一線治療為細(xì)胞毒藥物化療，化療的中位生存時(shí)間＜1 年。健擇/順鉑能顯著延長PFS。
新近的熱點(diǎn)為分子靶向治療。如表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）（尚未獲得批準(zhǔn)適應(yīng)證）。貝伐單抗（Avastin）是重組人源化的IgG1抗體1。它通過阻止血管內(nèi)皮生長因子（VEGF A，已知最有活力和最明顯的促血管生成因子）的功能，來抑制血管生成。Bevacizumab 可通過3條途徑抗腫瘤：已存在的腫瘤微血管的消退；存活的腫瘤血管的正常化；抑制腫瘤血管再生長和新血管生成。它能抑制血管生成的單抗克隆抗體，國外已經(jīng)用于肺癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌的治療。聯(lián)合化療藥物一線治療非鱗癌的NSCLC，療效優(yōu)于單純化療。卡鉑和紫杉醇 +貝伐單抗組患者的有效率明顯優(yōu)于卡鉑和紫杉醇組。因此認(rèn)為貝伐單抗聯(lián)合紫杉醇/卡鉑治療非鱗癌的NSCLC患者可明顯改善生存；改善RR和PFS；重度出血發(fā)生率輕度增加；紫杉醇/卡鉑是非鱗癌NSCLC的ECOG標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案；細(xì)胞毒化療方案仍是晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)一線治療。
薈萃分析表明，以健擇為基礎(chǔ)的雙藥治療方案可以延長疾病無進(jìn)展生存時(shí)間。EGFR-TKI一線治療聯(lián)合化療總體并未顯著增加療效和提高生存，單藥顯示了與一線標(biāo)準(zhǔn)化療可比的療效，但仍有待Ⅲ期臨床研究驗(yàn)證。VEGFR-Mab （貝伐單抗） 一線聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療方案在非鱗癌晚期NSCLC能顯著提高療效。
二線/三線治療中，多西他賽與培美曲塞（國內(nèi)尚未批準(zhǔn)）是二線標(biāo)準(zhǔn)的化療藥物，相比多西他賽，培美曲塞的毒性更小；EGFR 突變患者的EGFR-TKI二線治療更有效；沒有在二線治療使用的藥物可以在三線治療中使用；EGFR-TKI單藥給二、三線患者帶來了新生的希望。EGFR-TKI的生物標(biāo)記物包括：EGFR Protein （IHC），EGFR Gene （FISH），EGFR Mutation，pAKT，k-Ras mutation。
靶向治療藥物是有廣闊前景的治療方式。ZACTIMA獨(dú)特的機(jī)理-選擇性靶向抑制腫瘤生長的關(guān)鍵通路VEGFR和EGFR這兩條，其單一靶向抑制劑（如Avastin、易瑞沙、Erlotinib、Erbitux）已顯示出可為NSCLC或CRC患者提供顯著的臨床益處，ZACTIMA作為一個(gè)口服有活性的分子可同時(shí)抑制這兩種通路。
恩度是重組人血管內(nèi)皮抑素， 最初是從鼠的成血管細(xì)胞瘤株培養(yǎng)液中分離提純得到的一種在動(dòng)物體內(nèi)天然存在的蛋白。內(nèi)皮抑素（ES）是由細(xì)胞外基質(zhì)成分膠原ⅩⅧ 的羧基末端水解而來，含有184個(gè)氨基酸，分子量為20 KD。試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮抑素ES具有強(qiáng)烈抑制血管生成的作用。恩度與NP聯(lián)合具有協(xié)同作用，明顯提高患者腫瘤緩解率及1年生存率，而未明顯增加化療的不良反應(yīng)，在獲得臨床受益的患者中大多數(shù)隨著腫瘤緩解生活質(zhì)量提高。患者生存與恩度使用的周期數(shù)相關(guān)，有效患者在能耐受的情況下盡可能完成4個(gè)周期治療。恩度與化療聯(lián)合是一種安全、有效的晚期NSCLC治療方案，也是化療與抗腫瘤血管生成靶向治療藥物聯(lián)合應(yīng)用的成功典范，不僅提高了療效，而且顯著延長了中位TTP和中位生存期、提高了1年生存率，具有令人鼓舞的臨床應(yīng)用前景。恩度已被推薦為NCCN肺癌臨床實(shí)踐指南中國版（2006年版）非小細(xì)胞肺癌一線治療方案。
小細(xì)胞肺癌的化療
SCLC發(fā)病率為100萬新發(fā)病例/年，在全部肺癌中占15%，患者中位年齡為60歲，≥70歲的患者占25%。吸煙與SCLC密切相關(guān)，僅1%的病例無吸煙史。其生長快速，轉(zhuǎn)移率高,確診時(shí)往往已發(fā)生轉(zhuǎn)移。ED-SCLC未治患者中位生存期僅5周，治療的患者為7～11個(gè)月，2年生存率＜10%。它對化、放療極度敏感，但一線治療后易復(fù)發(fā)。近10年研究顯示，多數(shù)SCLC的疾病控制及治療是失敗的。LD-SCLC的中位生存期為10～16個(gè)月，5年生存率為18%。ED-SCLC的中位生存期6～12個(gè)月，5年生存不多見。目前的治療方案：局限期T1~2N0患者手術(shù)+輔助化療；T1~2N0以外的局限期患者聯(lián)合放化療；廣泛期患者化療+局部放療。
2000年確認(rèn)了EP方案對生存的益處，從而替代了以往的CAV方案，成為SCLC金標(biāo)準(zhǔn)治療方案。一些新型藥物包括：Paclitaxel（Taxol），Docetaxel（Taxotere），Topotecan，CPT-11（inrinotecan），Navelbine，Gemcitabine等。
目前一線化療方案為拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑。有研究表明，卡鉑300mg/m2 IVgtt，d1替代順鉑組，生活質(zhì)量高于順鉑組，而有效率相似，生存率相似。化療周期數(shù)4～6周期，維持治療未顯示生存益處，反而增加毒性，導(dǎo)致生活質(zhì)量下降，對再次搶救化療的反應(yīng)差。但可延長無疾病進(jìn)展時(shí)間。
 
LD- SCLC標(biāo)準(zhǔn)治療為使用DDP（60mg/m2，d1）和VP16（120mg/m2，d1~3），每3周為1個(gè)周期，4個(gè)周期，并予以胸部放療（1.5GY，Bid×3周，總量45GY）。當(dāng)結(jié)束治療時(shí)達(dá)CR，預(yù)防性腦放療（PCI）（2.5GY/10次，2周，總量達(dá)25GY），能預(yù)防腦轉(zhuǎn)移，延長生存，3年生存率增加5.4%，無疾病生存期延長，3年內(nèi)腦轉(zhuǎn)移減少25.3%。但需要注意：PCI可損傷神經(jīng)功能。
LD-SCLC患者70%～80%可復(fù)發(fā)或惡化，ED-SCLC復(fù)發(fā)或惡化率達(dá)100%，因此必須有搶救方案。復(fù)發(fā)時(shí)間多數(shù)在一線治療后1年內(nèi)。＞3個(gè)月復(fù)發(fā)，為敏感患者，預(yù)后較好，復(fù)發(fā)時(shí)間≤3個(gè)月為難治性。
可選用的二線方案為：Topotecan（1.5mg/m2·日，IVgtt，d1～5，每21天為1個(gè)周期），CAV（CTX，1000mg/m2，IVgtt，d1；阿霉素，45mg/m2，IVgtt，d1；VCR，2mg/m2 ，IVgtt，d1，每21天為1個(gè)周期）。CAV與Toptecan單藥有相似的有效率及中位生存期。FDA已批準(zhǔn)Topotecan為SCLC的二線藥物。口服topotecan與靜脈治療有相似療效。培美曲塞/卡鉑與依托泊甙/卡鉑相比預(yù)期療效相似，毒性反應(yīng)明顯減輕，中性粒細(xì)胞減少顯著緩解，給藥方便，無毒性生存時(shí)間長（SWT）。
 
參考文獻(xiàn)（略）



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