導(dǎo)讀：肺癌患者的5年存活率與30年前相比有了很大提高，這與現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)的發(fā)展和進步有密切的關(guān)系。先進儀器，使肺癌可以早檢查，早治療。與此同時，藥學(xué)水平也在不斷的提高，治療肺癌的多種分子靶向藥相繼問世。靶向治療相比傳統(tǒng)治療作用更準(zhǔn)確，副作用更小，使得抗癌而不破壞機體免疫不再是空想。靶向治療已產(chǎn)生巨大的影響，我們期望我國能充分運用中西醫(yī)療法的優(yōu)勢，為人類最終能攻克癌癥出一份力量。

研究進展——肺癌
 肺癌免疫治療新靶點——腫瘤-睪丸抗原
    腫瘤細(xì)胞表達(dá)特異性的、能夠被免疫殺傷細(xì)胞識別的腫瘤抗原是免疫治療的關(guān)鍵。過去人們認(rèn)為肺癌異質(zhì)性大,抗原性弱,缺乏特異性抗原,但是腫瘤-睪丸抗原(CTA)家族的發(fā)現(xiàn)改變了這種認(rèn)識。

    CTA在多種腫瘤組織、睪丸、卵巢和胎盤中均有表達(dá),但在其他正常組織中幾乎不表達(dá),這種特異性表達(dá)使得CTA成為惡性腫瘤免疫治療的熱門靶點。迄今為止,CTA家族已鑒定出46個基因群,96個成員,其中相當(dāng)數(shù)量的成員在肺癌中有較高的表達(dá)率,如MAGE-A1、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-A10、NY-ESO-1、LAGE-1、CT7/MAGE-C1、SSX2、SSX4和XAGE-1b等。研究顯示,67%NSCLC患者腫瘤組織中表達(dá)至少1種CTA。CTA的發(fā)現(xiàn)改變了以往對肺癌抗原性的認(rèn)識,成為肺癌免疫治療的新靶點。

     1. NY-ESO-1

     NY-ESO-1是CTA家族成員之一,定位于X染色體(Xq28),編碼一種膜相關(guān)蛋白。NY-ESO-1在多種組織類型的腫瘤中均有表達(dá),在NSCLC中的表達(dá)率約為30%~35%,并與NSCLC的TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腫瘤分化程度等相關(guān),常在晚期、伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分化差的NSCLC中呈陽性,提示NY-ESO-1表達(dá)陽性與NSCLC預(yù)后不良相關(guān)。

     NY-ESO-1免疫原性極強,能同時引起細(xì)胞免疫和體液免疫,被認(rèn)為是目前免疫原性最強的CTA之一。在NY-ESO-1表達(dá)陽性的腫瘤患者外周血中,約50%可以檢測到抗NY-ESO-1抗體,在血清NY-ESO-1抗體陽性的患者中,又有90%以上會產(chǎn)生NY-ESO-1特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)。NY-ESO-1因而成為腫瘤免疫治療的理想靶點。

     研究顯示,以NY-ESO-1蛋白聯(lián)合免疫佐劑ISCOMATRIX對NY-ESO-1陽性、僅有微小殘留癌的腫瘤患者進行免疫治療,耐受性較好,在多數(shù)患者體內(nèi)檢測到了高效價NY-ESO-1抗體和非常強的遲發(fā)型超敏反應(yīng),并在外周循環(huán)血中可檢測到針對廣泛NY-ESO-1抗原肽的特異性CD8+和CD4+T細(xì)胞。

     2. XAGE-1

     XAGE-1也是CTA家族成員之一,位于X染色體(Xp11.22–p11.21),在多種腫瘤包括乳腺癌、前列腺癌、各種類型的肺癌(腺癌、鱗癌和小細(xì)胞肺癌等)、卵巢癌、黑色素瘤、惡性膠質(zhì)瘤、淋巴瘤以及白血病等中均有表達(dá)。該基因有XAGE-1a、XAGE-1b、XAGE-1c和XAGE-1d4種轉(zhuǎn)錄異構(gòu)體,其中XAGE-1b是能夠被免疫細(xì)胞識別的優(yōu)勢抗原,免疫原性很強,在NSCLC中特別是肺腺癌中高表達(dá),是一個很有前景的肺癌免疫治療靶點。

     國內(nèi)外很多以CTA為靶點開展腫瘤免疫治療的研究正在進行。我們從2004年開始進行了以NY-ESO-1和XAGE-1b基因為靶點的肺癌免疫治療研究,采用基因工程技術(shù)合成CTA蛋白,負(fù)載自體外周血單個核細(xì)胞來源的樹突狀細(xì)胞,而后刺激自體T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生特異殺傷性和細(xì)胞毒性T細(xì)胞,體外研究證實其對有相應(yīng)CTA表達(dá)的肺癌細(xì)胞可產(chǎn)生較好的殺傷效果。
 

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