腦腫瘤化療藥物重要進展-替莫唑胺

來源：中國醫學論壇報作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2008/2/18 10:29:00

    原發性腦腫瘤是一種發病率低、死亡率高的疾病,其中又以多形性膠質母細胞瘤(GBM)分級最高、預后最差,即使采取積極的手術治療、放療和化療,患者2年生存率仍徘徊在8%~12%之間。因此,臨床迫切需要新的有效的原發性腦腫瘤化療藥物。替莫唑胺(temozolomide,TMZ,商品名Temodal,泰道)的問世為原發性腦瘤治療提供了一種新選擇。大量臨床試驗表明,替莫唑胺對GBM和間變性星形細胞瘤(AA)具有確切的療效和較好的安全性。該藥于1999年獲美國FDA批準用于復發的AA,同年獲歐洲藥品評價局(EMEA)批準用于復發的AA和GBM,2005年獲美國和歐洲批準用于新診斷的GBM治療。在該藥即將在我國上市之際,本文就其藥理學特性及臨床使用情況做一概述。

作用機制

    替莫唑胺是一種新型烷化劑,在生理pH下,無需酶的催化即自發降解為5-(3-甲基三氮烯-1)咪唑-4-酰胺(MTIC),MTIC進一步降解為具有活性的甲基化重氮陽離子和經腎臟排泄的終產物5-氨基咪唑-4-甲酰胺(AIC)。甲基化重氮陽離子能夠將甲基轉移到DNA上,形成N7甲基鳥嘌呤、O3甲基腺嘌呤和O6甲基鳥嘌呤加合物,最終造成DNA損傷、細胞生長和復制停止,并誘導細胞凋亡。

藥代動力學

    口服給藥后,替莫唑胺可被快速完全吸收,血漿藥物濃度于1~2 h內達峰,生物利用度為96%~100%。高脂餐可使替莫唑胺的tmax延遲,Cmax和AUC分別下降32%和9%。替莫唑胺的體內分布容積為0.4 L/kg,人血漿蛋白結合率為15%。腦脊液AUC為血漿AUC的29%±8%,表明替莫唑胺有較好的血腦屏障穿透性。替莫唑胺消除迅速,t1/2為1.5~2.35 h,給藥劑量的37.7%經腎臟清除,糞便排泄量不足1%。替莫唑胺在治療劑量范圍內呈線性動力學,多次給藥后,體內無蓄積。

    替莫唑胺在輕、中度腎功能不全患者和輕、中度肝損害患者中藥代動力學無顯著改變。尚無對重度腎功能不全患者、透析患者和重度肝損害患者進行的替莫唑胺藥代動力學研究,因此應謹慎用藥。考慮體表面積因素時,替莫唑胺在兒童中的藥代動力學與成人相似。

臨床應用

1.常規治療后復發或進展的AA、間變性少突神經膠質細胞瘤(AOA)及GBM

    Yung和Brada等進行的多中心、隨機、Ⅱ期試驗證實了替莫唑胺對AA或AOA及GBM初次復發患者的療效和安全性。替莫唑胺的給藥方案為每日150~200 mg/m2×5d,28天為1個周期。甲基芐肼的給藥方案為每日125~150 mg/m2×28d,56天為1個周期。研究顯示,與甲基芐肼相比,替莫唑胺可顯著延長患者的半年無進展生存率(PFS)和總生存率(OS)(表1)。

    2005年我國進行的一項多中心、隨機、開放、平行對照試驗比較了替莫唑胺和司莫司汀對常規治療后復發或進展的GBM或AA的療效及安全性。研究共納入144例患者,替莫唑胺組79例,司莫司汀組65例。曾接受過化療者替莫唑胺起始劑量為每日150 mg/m2,未接受過化療者為200 mg/m2,連續口服5天,28天為1個周期;司莫司汀起始劑量為每日150 mg/m2,1次頓服,每28天給藥1次,兩種藥物的治療時間均為2~6個月。治療至6個月時,替莫唑胺組和司莫司汀組的PFS分別為78.29%和55.08%;臨床總緩解率分別為45.83%和21.27%。該結果提示,替莫唑胺治療復發GBM和AA的療效可能優于司莫司汀。

    表1 替莫唑胺對復發高級別惡性膠質瘤患者的療效

    作者患者特征藥物既往接受過化療的患者比例反應率半年無進展生存率生存率

    Yung等 162例替莫唑胺 60% 8%完全緩解 46% 半年生存率75%

     AA/AOA 27%部分緩解 1年生存率56%

     26%疾病穩定中位生存期13.6個月

    Brada等 138例替莫唑胺 29% 8%(完全緩解+部分緩解) 18% 半年生存率75%

     GBM 43%疾病穩定中位生存期5.4個月

    Yung等 225例替莫唑胺 65% 5.4%部分緩解 21% 半年生存率60%

     GBM 40%疾病穩定

     甲基芐肼 68% 5.3%部分緩解 8% 半年生存率44%

     27%疾病穩定 P=0.008 P=0.019

2.新診斷的GBM

    對新診斷的GBM患者進行替莫唑胺同步放療后鞏固化療(簡稱聯合治療)是美國FDA于2005年3月批準的替莫唑胺新適應證。之前進行的Ⅰ期試驗表明,替莫唑胺每日75 mg/m2連續給藥方案是安全的,可與同步放療產生協同作用。Stupp等進行的Ⅱ期試驗結果顯示,新診斷GBM患者采用聯合治療的2年生存率達31%,顯著優于其他治療方案(8%~12%),且安全性和耐受性良好。

    在此結果的基礎上,歐洲癌癥研究與治療組織(EORTC)腦瘤放療組與加拿大國家癌癥研究所(NCIC)共同開展了一項多中心、Ⅲ期隨機臨床試驗,對聯合治療與單純放療的療效和安全性進行了比較。主要研究終點為OS,次要研究終點為PFS、安全性和生活質量(QOL)。研究共納入573例GBM患者,平均年齡56歲,隨機接受替莫唑胺聯合同步放療后鞏固化療(287例)或單純放療(286例)。聯合治療的具體方案為:第0~6周,每日口服替莫唑胺 75 mg/m2+放療30×200 cGY/d,總劑量60 GY;從第10周起,每日替莫唑胺 150~200 mg/m2×5d,28天為1個周期,共6個周期。單純放療方案為:第0~6周,每天30×200 cGY,總劑量60 GY。結果顯示,中位隨訪28個月時共有480例患者死亡(84%)。與單純放療組相比,聯合治療組的未校正死亡風險比為0.63(95% CI:0.52~0.75,P<0.001),患者的死亡風險下降37%。聯合治療組的2年OS、中位PFS與單純放療組相比均有顯著改善(P<0.001,表2)。

    研究者分析了放療(聯合或不聯合替莫唑胺)、鞏固化療和整體研究期間(由入組至疾病進展或最后隨訪)的血液學不良事件發生情況。單純放療組無3~4度血液學不良事件發生。替莫唑胺同步放療期間,3~4度中性白細胞減少癥、血小板減少癥的發生率分別為4%和3%;替莫唑胺鞏固化療期間,3~4度血液學不良事件的發生率為14%。

    采用EORTC QLQ-C30和BCM-20調查表進行的健康相關生活質量(HRL)評估表明,替莫唑胺聯合放療和鞏固化療對患者的HRL無不良影響。

    目前術后放療加替莫唑胺化療已成為高級別膠質瘤的標準治療方案,即使替莫唑胺一線治療失敗后,仍可加長替莫唑胺的劑量密度而再次使用。

    表2 聯合治療組和單純放療組的OS與PFS*

    指標單純放療(n=286)(95% CI) 聯合治療(n=287)(95% CI)

    中位OS(月) 12.1(11.2~13.0) 14.6(13.2~16.8)

    2年總生存率(%) 10.4(6.8~14.1) 26.5(21.2~31.7)

    中位PFS(月) 5.0(4.2~5.5) 6.9(5.8~8.2)

2年無進展生存率(%) 1.5(0.1~3.0) 10.7(7.0~14.3)

    *單純放療組和聯合治療組分別有160例和60例患者在疾病進展后接受了替莫唑胺挽救性治療

3.替莫唑胺用于其他腫瘤及對新方案的探索

    現有研究表明,替莫唑胺對急性白血病、未接受過治療的軟組織肉瘤(特別是與婦科有關的平滑肌肉瘤)患者有效。替莫唑胺對晚期轉移性黑色素瘤的療效和安全性均與達卡巴嗪相似;與聚乙二醇化干擾素-α-2b或沙利度胺聯用對惡性黑色素瘤患者具有抗腫瘤活性,耐受性良好;但與順鉑聯用對晚期黑色素瘤的療效并不優于替莫唑胺單藥治療。

    此外,替莫唑胺對胰腺癌、晚期胃腸道基底瘤、有腦轉移的乳腺癌、惡性鼻咽癌、非霍奇金淋巴瘤、非小細胞肺癌的療效還不肯定。

    除上文描述的標準給藥方案外,研究者還在探索其他給藥方案的療效和安全性。如D’Agostino等在高級別神經膠質瘤患者中嘗試使用了新方案(替莫唑胺 75 mg/m2×5d,在放療的第1周和最后1周進行),結果提示新方案與標準方案療效相仿,但毒性降低。也有研究嘗試替莫唑胺隔周使用(每日150 mg/m2×7d,停7天)治療復發GBM,發現此方案較持續使用方案的毒性明顯降低,而療效無明顯改變。

替莫唑胺用法及用量

    1. 常規治療后復發的GBM或AA:成年患者及年齡≥3歲患兒的起始劑量是每日150 mg/m2,連續5天口服,28天為1周期;如果第29天(即下個周期的第1天)的絕對中性白細胞計數(ANC)≥1.5×109/L,血小板計數≥100×109/L,可將劑量增至每日200 mg/m2。后續周期中應根據ANC和血小板計數最低值調整替莫唑胺劑量。治療可持續到病變出現進展,最長為2年。

    2. 新診斷GBM:僅用于成年患者。同步放療時的劑量為每日75 mg/m2,連續口服42天或49天,治療期間每周進行全血細胞計數,并根據血液學和非血液學毒性決定暫停或終止用藥。隔4周后進行6個周期的鞏固化療,第1周期劑量為每日150 mg/m2,連續口服5天,每28天為1周期;后續治療期間進行全血細胞計數,并根據血液學和非血液學毒性決定是否增減劑量或終止用藥。

    患者應完整吞服替莫唑胺膠囊,不得咀嚼或打開。空腹(進餐前至少1 h)以水送服,以減少惡心和嘔吐的發生。如果膠囊有破損,應避免皮膚或黏膜與膠囊內粉狀物接觸。

不良反應

    替莫唑胺最常見的不良反應為惡心、嘔吐、疲乏、便秘、頭痛、食欲減退和腹瀉。惡心和嘔吐通常局限于治療第1個周期的第1天,用標準止吐藥即可控制。骨髓抑制是替莫唑胺的劑量限制性毒性,包括中性白細胞減少癥、淋巴細胞減少癥和血小板減少癥。這些反應是可預測的,通常發生于治療初期的幾個周期,一般在7~14天內恢復至1度。臨床試驗中女性和老年患者發生骨髓抑制的風險增高。罕見機會性感染,如卡氏肺孢子蟲肺炎(PCP)。極罕見脊髓發育不良綜合征、各型白細胞和血小板含量減少癥及繼發性惡性腫瘤。

藥物相互作用

    苯妥英鈉、苯巴比妥、卡馬西平、地塞米松、H2受體拮抗劑、丙氯拉嗪和昂丹司瓊對替莫唑胺的清除率無顯著影響。與丙戊酸聯用可使替莫唑胺清除率下降4.7%,但無臨床意義。

注意事項

    對替莫唑胺和達卡巴嗪過敏的患者及有嚴重骨髓抑制的患者禁用。接受替莫唑胺治療的患者發生PCP的風險增高,因此給藥期間應密切觀察有關征象。

    替莫唑胺妊娠毒性分類D。由于本品對胎兒潛在的不良影響,替莫唑胺不常規用于妊娠婦女,應建議育齡婦女在服藥期間及治療結束后6個月內避孕。替莫唑胺是否從乳汁排泄還不清楚,因此禁用于哺乳期婦女。

    動物實驗和體外實驗表明,替莫唑胺有致癌、致畸和生殖毒性,治療時必須注意。

■ 小結

    替莫唑胺是一種新型烷化劑類抗腫瘤藥物,線性藥代動力學特征、口服及良好的安全性是其治療優勢。在療效方面,替莫唑胺對難治性AA及GBM的療效顯著優于甲基芐肼和司莫司汀;對新診斷GBM,替莫唑胺加同步放療和鞏固化療可顯著延長總生存期和無進展生存期,已成為標準治療方案。此外,替莫唑胺還表現出廣譜抗瘤作用,尤其是對黑色素瘤作用顯著。由于替莫唑胺較好的安全性,它對不能接受或無法耐受常規方案治療的患者可能具有特別益處。目前,我們仍需對替莫唑胺的最有效給藥方案以及與放療或烷基轉移酶抑制劑的聯用做進一步研究。

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