癌痛治療>>基于癌痛機理研究的不同階段的綜合治療策略

來源：新特藥房藥訊作者：百濟動態(tài) 瀏覽：發(fā)布時間：2007-12-11 21:04:00

癌痛治療專題——基于癌痛機理研究的不同階段的綜合治療策略

200438 上海市

第二軍醫(yī)大學附屬東方肝膽外科醫(yī)院麻醉科俞衛(wèi)鋒

近20年來，慢性疼痛分子機制的研究取得了一系列的進展。隨著炎性痛和神經(jīng)病理性疼痛動物模型的創(chuàng)建和不斷完善，炎性痛和神經(jīng)病理性疼痛的外周和中樞分子機制現(xiàn)已大致闡明并且據(jù)此指導臨床治療也收得一定療效。但是對臨床慢性疼痛發(fā)病率最高、處理最為棘手、病人最為痛苦的晚期癌痛分子機制的研究方面，在1999年以前，幾乎沒有任何進展。但在1999年，Schwei[1]創(chuàng)建了小鼠的骨癌痛模型，開始了癌痛分子機制的研究。短短幾年，各個研究小組發(fā)展了各種動物模型，論證了哪些因素在癌痛的產(chǎn)生中扮演重要角色，并且取得了長足的進步，本文就這些進展分三部分做一綜述。

1骨癌痛模型的建立和發(fā)展：

人們在評估某一動物模型是否有效時，關(guān)鍵是看其模擬人類相關(guān)疾病的相似性如何，相似性越高有效性越強。在發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的癌癥患者身上，隨著骨破壞程度的加重，其難以忍受的疼痛癥狀也逐漸加重。據(jù)此，Schwei在小鼠的一側(cè)股骨腔內(nèi)注射同品系的溶骨纖維肉瘤細胞，種植后的第21天，經(jīng)X光片可以觀察到明顯的骨質(zhì)破壞，組織學切片顯示破骨細胞數(shù)目增多，并且隨著該肉瘤細胞不斷生長，小鼠骨破壞現(xiàn)象也逐漸加重，同時通過疼痛行為的觀察發(fā)現(xiàn)骨破壞的程度與疼痛行為呈正相關(guān)。而同時設(shè)定的陰性對照小鼠發(fā)現(xiàn)既沒有骨破壞也沒有疼痛行為表現(xiàn)。這個模型為癌痛的研究提供了有效的工具。隨后，Wacnik[2]等在前人研究的基礎(chǔ)上對此模型進行了改進，應用同一細胞建立了小鼠跟骨癌痛模型，該模型各項疼痛指標出現(xiàn)的早，種植后3天出現(xiàn)觸誘發(fā)痛，6天出現(xiàn)骨溶解，10天出現(xiàn)冷痛敏。于股骨癌痛模型相比，選取后腳掌部位更易于進行痛行為的測定、電生理學記錄、解剖學和組織學觀察等，同時避免了股骨癌痛模型中進行的膝關(guān)節(jié)切開術(shù)對小鼠下肢運動功能可能造成的影響。之后他們還建立了小鼠肱骨癌痛模型，方法和各項指標與跟骨癌痛模型類似。[3]2002年Medhurst[4]等建立了大鼠的脛骨癌痛模型，可視之為轉(zhuǎn)移性骨癌痛模型。該模型是將同源的乳腺癌細胞注入大鼠脛骨骨髓腔，種植后10～14天X片上顯示脛骨骨質(zhì)顯著破壞，染色發(fā)現(xiàn)破骨細胞數(shù)量增多，并且隨著骨破壞的加重，觸誘發(fā)痛和痛覺過敏也加重，1～3mg/kg嗎啡可反轉(zhuǎn)這些痛行為。該模型手術(shù)操作簡便，測痛方法成熟，其研究意義也更為重大。晚期乳腺癌病人骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率為70%，而在因乳腺癌死亡的病人中則高達90%。[5]肺癌、卵巢癌及前列腺癌等癌癥骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率都很高。轉(zhuǎn)移性骨癌痛較原發(fā)性骨癌痛具有更大的研究價值。

2 癌痛是不同于炎性痛和神經(jīng)病理性痛的一種特有的疼痛形式：

人們已經(jīng)在動物模型上用免疫組化和免疫熒光等方法證實炎性痛和神經(jīng)病理性痛在背根神經(jīng)節(jié)和脊髓中樞各有獨特的神經(jīng)生化改變。在炎性痛模型中，在背根神經(jīng)節(jié)（DRG）和在初級傳入感覺神經(jīng)元的末梢脊髓背角淺層發(fā)現(xiàn)P物質(zhì)（SP）和鈣降素基因相關(guān)肽（CGRP）的表達明顯增加。[6]另外，持續(xù)的炎性狀態(tài)會誘導出脊髓背角淺層SP受體（SPR）內(nèi)吞和蛋白激酶Cγ（PKCγ）的表達上調(diào)[7]以及脊髓背角深層強啡肽（DYN）的表達上調(diào)[8]。但在慢性縮窄性損傷和坐骨神經(jīng)橫斷損傷模型中，SP和CGRP明顯下調(diào)，而甘丙肽（GAL）和神經(jīng)肽Y（NPY）明顯上調(diào)[8]。另外，在脊髓水平，神經(jīng)損傷引起了與神經(jīng)生長相關(guān)的GAP-43蛋白表達增加[9]，也引起了星形膠質(zhì)細胞標志物GFAP和小神經(jīng)膠質(zhì)細胞標志物OX-42的增加[10]。基于此，臨床上針對這兩類慢性疼痛在治療上分別采用不同的治療方法。那這些指標在骨癌痛模型中又有什么變化呢？Honore[11]回答了這個問題。他利用一整套的神經(jīng)生化和細胞間標記指標去鑒定三種不同模型—炎性痛、神經(jīng)病理性痛、骨癌痛在脊髓水平和初級感覺神經(jīng)水平所發(fā)生的神經(jīng)生化改變。結(jié)果發(fā)現(xiàn)這三種不同模型的慢性疼痛各有特征性的變化。同前述，在炎性痛模型中，SP和CGRP明顯上調(diào)，在神經(jīng)病理性疼痛模型中，SP和CGRP明顯下調(diào)，但在骨癌痛模型中，這兩個指標不上調(diào)也不下調(diào)。同樣發(fā)現(xiàn)，GAL和NPY在神經(jīng)病理性疼痛模型中明顯上調(diào)，但在骨癌痛模型中這兩個值均沒有改變。另外，在骨癌痛模型中最具特征的改變是在脊髓背角發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細胞的標記物GFAP大量表達，形態(tài)學顯示脊髓全層尤其是背角淺層、Ⅴ-Ⅵ層星形膠質(zhì)細胞大量增生和過度肥大。這方面的變化與1999年Schwei報道的相一致。而在炎性痛模型中無類似表現(xiàn)，在神經(jīng)病理性疼痛中，盡管有GFAP的上調(diào)，但其上調(diào)的程度遠低于癌痛模型，另外表達GFAP的位置也有很大差異。在神經(jīng)病理性痛模型中，僅在脊髓中間層運動神經(jīng)元周圍有GFAP的增加，而在癌痛模型中，脊髓背角和中間層均有廣泛的GFAP的增加。另外，在神經(jīng)病痛理性模型中，沒有觀察到星形膠質(zhì)細胞的增生和肥大等形態(tài)學改變。這些數(shù)據(jù)表明慢性癌痛是區(qū)別于炎性痛、神經(jīng)病理性痛的一種獨特的疼痛形式，對其進行外周感覺神經(jīng)元和脊髓以及脊髓上疼痛傳遞通路中神經(jīng)生化方面改變的追綜分析將有利于從根本上闡明癌痛的分子機制。

3 已證實參與癌痛過程的致痛因素：

3．1 和破骨細胞有關(guān)的因素：

基于臨床癌痛患者的觀察，發(fā)現(xiàn)骨破壞的程度和疼痛進展及疼痛程度呈正相關(guān)。人們提出假設(shè)，是腫瘤誘發(fā)的骨破壞導致了癌痛。而骨破壞主要是破骨細胞作用的結(jié)果。于是人們針對破骨細胞進行了干預，目前有2種方法被廣泛使用，一種是使用Osteoprotegerin（OPG），另一種是使用雙磷酸鹽。

OPG屬可溶性TNF受體家族成員，可結(jié)合和封閉OPG配體（OPGL）。[12]由于OPGL是刺激破骨細胞發(fā)育和成熟的必須因子，所以應用OPG后既可以清除成熟的破骨細胞也可以阻止新破骨細胞的生成。[13]所以在骨癌痛模型中，在種植骨肉瘤細胞出現(xiàn)一定程度的骨破壞后，使用OPG，實驗發(fā)現(xiàn)對照組出現(xiàn)的骨破壞幾乎在干預組全消除了，腫瘤邊上的破骨細胞也消失了，同時發(fā)現(xiàn)OPG對腫瘤細胞的增長沒有明顯作用，因為沒有觀察到髓內(nèi)腫瘤細胞擴張生長。同時還發(fā)現(xiàn)應用OPG后，骨癌痛小鼠移動-觸發(fā)痛相關(guān)行為明顯減少，并且特征性的背根神經(jīng)節(jié)和脊髓的神經(jīng)生化指標的升高也明顯減少。另外，應用OPG干預后，脊髓的星形膠質(zhì)細胞增生肥大現(xiàn)象明顯減少，脊髓深層大量表達強啡肽（DYN）和c-Fos的現(xiàn)象也減少。同時發(fā)現(xiàn)通過非傷害性觸摸患側(cè)肢體出現(xiàn)的SPR的內(nèi)吞現(xiàn)象和脊髓背角外淺層c-Fos的表達也通過應用OPG得到明顯的下降。[14]在這個實驗中沒有發(fā)現(xiàn)單獨應用OPG后小鼠出現(xiàn)任何副作用，這和一些絕經(jīng)后婦女使用OPG后得到的結(jié)果相同。[15] 是否應用OPG會減輕人類骨癌痛患者的疼痛癥狀尚需大量實驗論證。

另一種針對破骨細胞進行干預的藥物為雙磷酸鹽。雙磷酸鹽最初被用來治療骨腫瘤引起的高鈣血癥，同時是一種有效的鎮(zhèn)痛藥，用藥后50%的病人疼痛癥狀有所緩解。[16]其機理可能是抑制了破骨細胞的活性和誘導了破骨細胞的的凋亡。[17]Sevcik發(fā)現(xiàn)使用雙磷酸鹽后，破骨細胞的活性明顯下降，雖然總的破骨細胞數(shù)量沒有明顯減少，但是在破骨細胞和礦化骨區(qū)域的相互接觸面上，破骨細胞數(shù)量明顯減少。因為破骨細胞主要在這個接觸面上形成一個較酸的微環(huán)境進行溶骨，這個酸性環(huán)境是破骨細胞有活性的必需條件，而雙磷酸鹽破壞這一條件形成，使破骨細胞活性下降，晚期還有可能誘導破骨細胞凋亡。他還發(fā)現(xiàn)雙磷酸鹽可以減弱脊髓強啡肽的上調(diào)表達。[18]但也有報道雙磷酸鹽在促進腫瘤細胞生長方面作用復雜，在不同的條件下，有些表現(xiàn)為促進作用，有些表現(xiàn)為抑制作用，有些表現(xiàn)為無作用，具體機理尚未闡明。因此只有深入的認識雙磷酸鹽在調(diào)節(jié)骨癌痛和調(diào)節(jié)腫瘤生長或壞死方面的機制，才能有效的將之應用臨床。

3．2和腫瘤細胞及周邊相關(guān)細胞釋放的因子相關(guān)的因素：

單從破骨細胞引起骨破壞去解釋骨癌痛的成因是遠遠不夠的。一方面在臨床癌痛病例中，有些患者并沒有出現(xiàn)骨破壞，但疼痛癥狀仍然出現(xiàn)。另一方面，在有些動物實驗中，如上述的OPG干預實驗，發(fā)現(xiàn)使用OPG后，雖然骨破壞現(xiàn)象已經(jīng)大部分消除了，但仍有許多動物痛行為評分高于陰性對照，這些都說明還有別的因素參與癌痛的形成。

腫瘤組織除腫瘤細胞外還包括各種炎性細胞如巨噬細胞、中性粒細胞及T細胞，共同分泌前列腺素（PGE）、內(nèi)皮素（ET）、腫瘤壞死因子（TNF）、白細胞介素1（IL-1）、白細胞介素6（IL-6）、上皮生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子β及血小板源性生長因子等，它們作用于各自的受體，激活和敏化傷害性感受器。目前已證實的有內(nèi)皮素和前列腺素參與致痛。

內(nèi)皮素1（ET-1）被證實可能是參與癌痛的重要致痛物質(zhì)之一。人們發(fā)現(xiàn)用微灌流方法收集種植后7-12天腫瘤部位的組織間液，ET含量增加。腫瘤組織勻漿和肉瘤細胞離體測定都顯示相同的結(jié)果。在人類，轉(zhuǎn)移性乳癌患者也觀察到高濃度的ET-1分泌。ET-1通過兩種受體亞型ETAR和ETBR介導發(fā)揮其生物學作用。在鼠、兔和猴的神經(jīng)解剖研究中發(fā)現(xiàn)，ETAR和ETBR的分布是不一樣的。ETAR分布在感覺神經(jīng)元和血管的平滑肌細胞上，而ETBR卻分布無髓鞘的膠質(zhì)細胞、內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞和巨噬細胞上。為了進一步揭示不同類型內(nèi)皮素受體在介導癌痛過程中的作用，Petersa 用ETAR和ETBR各自特異性拮抗劑進行了研究。[19]他發(fā)現(xiàn)在小鼠癌痛模型中，肉瘤細胞表達ET-1的值很高，但幾乎不表達ETAR和ETBR。表達ETAR是某一亞群感覺神經(jīng)元，而表達ETBR的是無髓鞘的Schwann細胞。實驗發(fā)現(xiàn)應用ETAR拮抗劑后，明顯的減弱了移動-觸發(fā)骨癌痛，同時癌痛模型中一系列外周和中樞的神經(jīng)生化痛敏指標均下降，并且發(fā)現(xiàn)這個拮抗劑對腫瘤的生長和骨的破壞沒有影響。但是應用ETBR拮抗劑后，卻發(fā)現(xiàn)同樣的受試對象出現(xiàn)相反情況，疼痛行為和相關(guān)指標加重。出現(xiàn)這種情況的可能原因是：人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)表達在內(nèi)皮細胞上的ETBR有清除多余ET-1的作用，因此，應用ETBR拮抗劑后，在內(nèi)皮細胞和無髓鞘的Schwann細胞上會出現(xiàn)更多的ET-1，這就會增強含有ETAR感覺神經(jīng)的活性，加重疼痛。

除ET-1外，前列腺素（PG）也認為是參與癌痛的重要致痛物質(zhì)之一。由腫瘤細胞釋放的PG可以直接致敏分布于患側(cè)骨上的初級傳入神經(jīng)元。PG反過來也促進腫瘤的生長、存活和血管再生。環(huán)氧化物酶（COX）是催化花生四烯酸生成PG的關(guān)鍵酶，包括COX-1和COX-2。COX-1在多種組織表達如胃腸道、血小板和腎臟，調(diào)節(jié)正常的細胞功能，發(fā)揮細胞保護作用。COX-2在炎癥、生長因子及腫瘤刺激物作用下被快速活化，在腫瘤細胞及聚集在周圍的巨噬細胞上有高表達。COX-2的拮抗劑不僅不會出現(xiàn)COX-1拮抗劑那樣明顯的副作用如胃腸道和造血系統(tǒng)的反應，而且有明顯的抗腫瘤和消炎鎮(zhèn)痛作用。Sabino [20]在骨癌痛模型上用COX-2拮抗劑進行了研究，他發(fā)現(xiàn)長期應用COX-2拮抗劑可以減弱移動-觸發(fā)的癌痛相關(guān)行為。另外通過非傷害性觸摸刺激，觀察表達c-fos的神經(jīng)數(shù)目作為判斷初級神經(jīng)元敏感性指標，發(fā)現(xiàn)長期應用COX-2拮抗劑后，這個值與對照組相比少了很多。同樣用脊髓Ⅲ-Ⅳ區(qū)表達c-fos和強啡肽及膠質(zhì)細胞表達GFAP的多少作為脊髓中樞敏感性指標，發(fā)現(xiàn)用COX-2拮抗劑干預后，c-fos和強啡肽的表達和對照比明顯下降，但膠質(zhì)細胞表達GFAP沒有發(fā)生改變。另外組織細胞學染色發(fā)現(xiàn)COX-2拮抗劑明顯抑制腫瘤-誘發(fā)的破骨細胞的增生和肥大現(xiàn)象。出現(xiàn)這種情況的可能原因是：PG參與調(diào)控破骨細胞的功能。PG參與誘導產(chǎn)生OPGL，而OPGL是激活和促進破骨細胞成熟的關(guān)鍵因子。[21]因此COX-2拮抗劑可以通過多個位點上抑制PG的合成，繼而干擾破骨細胞的功能。

展望：

各種更接近臨床癌痛患者的動物模型的建立，將為癌痛的研究提供更有效的工具。深入地將各種致痛因子在癌痛產(chǎn)生和維持過程中的作用一一闡明，那么離人類最終戰(zhàn)勝癌痛的一天就不遠了。

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